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  徐源/曾奕明團(tuán)隊：肺癌早期診斷和潛在治療靶點新見解
  
  2024-07-30 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月26日，福建醫(yī)科大學(xué)徐源/曾奕明研究團(tuán)隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“PPAR-γ/NF-kB/AQP3 axis in M2 macrophage orchestrates lung adenocarcinoma progression by upregulating IL-6”，本研究中，研究人員采用單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）研究浸潤腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫細(xì)胞的組成、譜系和功能狀態(tài)，并發(fā)現(xiàn)5例LUAD患者中表達(dá)AQP3的亞群。然后在體外和體內(nèi)研究了其功能。研究表明AQP3與LUAD患者的TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。研究人員通過scRNA-seq分析將LUAD的腫瘤內(nèi)和腫瘤間多樣性分為12個亞群。分析顯示，AQP3主要富集于M2巨噬細(xì)胞亞群中。重要的是，機制研究表明，AQP3通過PPAR-γ/NF-κB軸促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化，通過調(diào)節(jié)IL-6的產(chǎn)生影響腫瘤生長和遷移。進(jìn)一步利用混合皮下移植腫瘤小鼠和AQP3敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)AQP3在調(diào)節(jié)M2巨噬細(xì)胞極化、調(diào)節(jié)腫瘤葡萄糖代謝和調(diào)節(jié)上游和下游通路方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用?？偟膩碚f，本研究表明，AQP3可以通過PPAR-γ/NF-κB軸和IL-6/IL-6R信號通路調(diào)節(jié)M2型巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和糖代謝，為LUAD的早期診斷和潛在治療靶點提供了新的見解。
  
  背景知識
  
  肺癌是一種常見且致命的腫瘤，是全球癌癥相關(guān)死亡率最高的腫瘤。美國肺癌發(fā)病220萬例，占全部癌癥發(fā)病的11.4%;死亡180萬例，占全部癌癥死亡的18.1%。2016年，中國估計有82.8萬例肺癌新發(fā)病例和65.7萬例死亡。肺腺癌(Lung adenocarcinoma, LUAD)是最常見的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell Lung cancer, NSCLC)亞型，占肺癌的40%。盡管手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，但復(fù)發(fā)率仍然很高，導(dǎo)致5年生存率較低。近年來，靶向治療和免疫治療在LUAD患者中顯示出希望;然而，腫瘤的耐藥和復(fù)發(fā)進(jìn)展仍然是主要的挑戰(zhàn)。因此，了解腫瘤的進(jìn)展對改善肺癌患者的預(yù)后至關(guān)重要。
  
  腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)由多種細(xì)胞組成，這些細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)生物學(xué)過程。巨噬細(xì)胞作為TME中最重要的亞群之一，可以通過改變其功能表型來響應(yīng)微環(huán)境中的信號。M1型巨噬細(xì)胞通過經(jīng)典活化途徑被激活，發(fā)揮招募細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的作用，直接作用于腫瘤細(xì)胞。M2型巨噬細(xì)胞通過替代激活途徑促進(jìn)組織重塑和創(chuàng)面愈合。以M2型巨噬細(xì)胞為主要特征的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)可促進(jìn)疾病進(jìn)展，惡化患者預(yù)后。抑制M2極化和促進(jìn)M2向M1復(fù)極化是靶向TAM的兩種抗腫瘤輔助治療方法。因此，全面研究M2型巨噬細(xì)胞對LUAD的作用機制，對于抗腫瘤輔助治療中靶向TAMs具有臨床意義。多項研究通過單細(xì)胞RNA測序鑒定出不同的TAMs亞群，發(fā)現(xiàn)部分TAMs亞群表達(dá)M1型和M2型巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志基因，提示在M1型和M2型巨噬細(xì)胞之間存在一個中間TAMs亞群。然而，肺腺癌中潛在的調(diào)控機制及其與M2型巨噬細(xì)胞極化的關(guān)系尚不完全清楚。
  
  AQP3在M2型巨噬細(xì)胞極化和體內(nèi)腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用
  
  研究人員建立了兩種類型的AQP3相關(guān)腫瘤模型，以探索AQP3在體內(nèi)肺腺癌中的作用。在共接種同種異體皮下移植瘤模型中，sh-AQP3-M2 + LLC細(xì)胞組的腫瘤體積和重量均小于sh-NC-M2 + LLC細(xì)胞組。腫瘤切片HE染色顯示兩組核質(zhì)比異常，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，與sh-NC-M2 + LLC細(xì)胞組相比，sh-AQP3-M2 + LLC細(xì)胞組中Ki-67的表達(dá)明顯減弱，CD163的免疫熒光強度和免疫組織化學(xué)染色強度均下調(diào)。Sh-AQP3-M2 + LLC細(xì)胞的G6PDH和LDH活性明顯低于sh-NC-M2 + LLC細(xì)胞。
  
  IL-6是AQP3介導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵下游分子
  
  在氨基甲酸酯誘導(dǎo)的AQP3基因敲除小鼠中，研究人員觀察到WT +氨基甲酸酯組與AQP3?/?氨基甲酸酯組相比，肺表面結(jié)節(jié)顯著增加。此外，WT + GW1929 +氨基乙烷組肺表面結(jié)節(jié)數(shù)量顯著增加，表明AQP3缺失可能會抑制腫瘤生長，而PPAR-γ激動劑可以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。此外，研究人員觀察到AQP3?/?+ GW1929 +聚氨酯組肺表面結(jié)節(jié)數(shù)量與AQP3?/?+聚氨酯組無顯著差異，但AQP3?/?+ GW1929 + IL-6 +聚氨酯組肺表面結(jié)節(jié)數(shù)量增加。肺結(jié)節(jié)的組織學(xué)檢查用HE和Ki-67染色顯示類似的結(jié)果。
  
  隨后，研究人員研究了AQP3對小鼠肺組織中M2巨噬細(xì)胞極化和糖代謝的影響。研究結(jié)果表明，與WT +氨基甲酸酯組相比，敲除AQP3顯著降低了小鼠肺組織中F4/80+CD206+細(xì)胞的比例。而GW1929和IL-6對AQP3敲除小鼠F4/80+CD206+細(xì)胞的刺激比例無明顯變化。IHC分析顯示，AQP3在所有敲除小鼠中均為陰性表達(dá)，其中野生型小鼠的染色最為顯著，尤其是WT + GW1929 +氨基甲酸酯組。野生型小鼠的CD163染色密度高于AQP3敲除小鼠。野生型和IL-6刺激的AQP3敲除小鼠IL-6、GLUT1和LDHA免疫組化染色升高，但變化不顯著。G6PDH和LDH活性檢測實驗證實，G6PDH和LDH在WT +氨基甲酸乙酯組的表達(dá)量顯著高于AQP3?/?+氨基甲酸乙酯組，其中WT + GW1929 +氨基甲酸乙酯組的表達(dá)量最為顯著。AQP3?/?+ GW1929 +氨基甲酸乙酯組與AQP3?/?+氨基甲酸乙酯組G6PDH和LDH表達(dá)量無顯著差異，而AQP3?/?+ GW1929 + IL-6 +氨基甲酸乙酯組G6PDH和LDH表達(dá)量顯著升高。這些發(fā)現(xiàn)表明，AQP3對M2型巨噬細(xì)胞極化、腫瘤發(fā)生、糖代謝和上下行通路至關(guān)重要。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，本研究表明AQP3通過干擾M2巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。PPAR-γ/NF-κB軸是AQP3介導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞極化的上游信號通路，而IL-6是AQP3介導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵下游分子。這些發(fā)現(xiàn)為肺癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療研究提供了新的理論和實驗基礎(chǔ)。
  
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