7月29日，華中科技大學(xué)夏麗敏研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“SOX12 Facilitates Hepatocellular Carcinoma Progression and Metastasis through Promoting Regulatory T-Cells Infiltration and Immunosuppression”，本研究揭示了一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子SOX12，它誘導(dǎo)肝臟腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。在HCC同種移植模型中過表達SOX12會增加腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的浸潤，減少CD8+T細胞的浸潤，并加速HCC轉(zhuǎn)移。在DEN/CCl4誘導(dǎo)的HCC進展和轉(zhuǎn)移中，特異性敲除肝臟SOX12可減輕病情，而特異性敲入則會加速這些效應(yīng)。機制上，SOX12通過轉(zhuǎn)錄激活C-C型趨化因子配體22（CCL22）表達，促進Treg的招募和抑制活性。此外，SOX12轉(zhuǎn)錄上調(diào)CD274表達，抑制CD8+T細胞浸潤。敲低CCL22或PD-L1會減弱SOX12介導(dǎo)的HCC轉(zhuǎn)移。通過抑制CC趨化因子受體4（CCR4），即CCL22的受體，或通過抑制特異性敲除Treg的CCR4，可以阻斷SOX12介導(dǎo)的HCC轉(zhuǎn)移。在HCC細胞中，SOX12過表達的上游信號被鑒定為轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）/TGFβR1-Smad2/3/4。將C-021或TGFβR1抑制劑Galunisertib與抗PD-L1結(jié)合在兩種HCC模型中顯示出增強的抗腫瘤作用?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明，SOX12通過CCL22/CCR4-Treg和PD-L1-CD8+T軸參與HCC的免疫抑制。阻斷CCR4或TGFβR1可改善SOX12介導(dǎo)的HCC對抗PD-L1療法的療效。
背景知識
肝細胞癌（HCC）是全球嚴重的健康負擔(dān)。長期以來，HCC的治療選擇很少，但近年來免疫檢查點阻斷（ICB）取得了重大突破。經(jīng)典的免疫檢查點，如程序性死亡1（PD-1）主要表達在免疫細胞中，而其配體程序性死亡配體1（PD-L1）則在腫瘤細胞和其他細胞中頻繁表達。在腫瘤免疫微環(huán)境中（TIME），免疫細胞通過配對的免疫檢查點或其他信號與腫瘤細胞相互作用，形成一個異質(zhì)性和免疫抑制的生態(tài)系統(tǒng)，促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移。到目前為止，ICB的低響應(yīng)率和免疫毒性嚴重阻礙了其在HCC患者中的應(yīng)用，凸顯了全面了解HCC細胞與免疫細胞相互作用的必要性。
調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)是一種T細胞類型，其特征是表達CD25和叉頭框蛋白3(Foxp3)，通過負向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。由于其免疫抑制特性，Tregs通常在形成抑制性TIME中發(fā)揮關(guān)鍵作用。相關(guān)機制包括抑制效應(yīng)T細胞或分泌抑制性炎癥因子(TGF-β1、IL-10和IL-35)。Tregs廣泛浸潤于各種腫瘤中，并通過多種機制促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移。其中，CC趨化因子受體4(CCR4)及其配體C-C型趨化因子配體22(CCL22)是負責(zé)招募Tregs并促進腫瘤免疫逃逸的主要趨化因子。CCR4在90%以上的人類Tregs中表達，CCL22也在許多人類癌癥中過度表達。一些研究強調(diào)Tregs在HCC進展和轉(zhuǎn)移中的重要性。然而，Tregs在HCC中的浸潤機制和Tregs與HCC細胞之間的相互作用仍不完全清楚。
重要研究發(fā)現(xiàn)
鑒于SOX12-CCL22/CCR4和SOX12-PD-L1軸在TIME重構(gòu)和HCC進展和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，研究人員評估了CCR4抑制劑(C-021)聯(lián)合pd - l1抑制劑在HCC模型中的抗腫瘤效果。肝內(nèi)原位移植模型顯示，與溶劑組相比，給予C-021或抗pd - l1均能減緩腫瘤生長，提高小鼠生存率，并相對控制肺轉(zhuǎn)移。然而，與兩個單藥組相比，C-021和抗pd - l1聯(lián)合治療顯著抑制了這些sox12介導(dǎo)的促腫瘤作用。與兩個單藥治療組相比，聯(lián)合治療也顯著提高了CD8+ t細胞的比例。此外，研究人員在DEN/ ccl4處理的Sox12HepOE小鼠模型中評估了C-021聯(lián)合抗pd - l1的療效。與兩個單藥治療組相比，聯(lián)合治療組小鼠腫瘤負荷顯著降低，肝功能改善，免疫抑制微環(huán)境恢復(fù)。
CCR4抑制劑C-021聯(lián)合抗pd - l1可抑制sox12介導(dǎo)的HCC進展和轉(zhuǎn)移
此外，既往研究表明，TGFβR1抑制劑Galunisertib聯(lián)合抗pd - l1在多種腫瘤中具有良好的抗腫瘤效果。然而，它們對HCC的作用尚不清楚。為此，研究人員使用Galunisertib和抗pd - l1治療原位HCC模型和DEN/ ccl4治療的Sox12HepOE模型。聯(lián)合治療組在抑制腫瘤進展和轉(zhuǎn)移方面比Galunisertib或抗pd - l1單藥治療更有效，并且生存率更好。在Galunisertib組和聯(lián)合治療組中觀察到類似的treg抑制。然而，與其他兩種單藥治療相比，聯(lián)合治療顯著增加了效應(yīng)性CD8+ t細胞的浸潤。這些結(jié)果表明，C-021或Galunisertib聯(lián)合抗pd - l1顯示出更顯著的抑制sox12介導(dǎo)的HCC進展和轉(zhuǎn)移的能力。
綜上所述，本研究描述了轉(zhuǎn)錄因子SOX12對肝癌免疫微環(huán)境的一種新的調(diào)節(jié)機制，并提出了兩種潛在的聯(lián)合免疫治療策略。
研究小結(jié)
綜上，本研究證明了TGF-β1/Smad2/Smad3/Smad4信號誘導(dǎo)肝癌細胞中SOX12的過表達。上調(diào)的SOX12通過促進CCL22/ ccr4介導(dǎo)的Treg募集和功能增強，誘導(dǎo)pd - l1介導(dǎo)的免疫逃逸，重塑免疫抑制微環(huán)境，促進HCC進展和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果為肝癌細胞、treg細胞和CD8+ T細胞之間的交流提供了新的見解。研究人員還評估了兩種聯(lián)合免疫治療策略對sox12介導(dǎo)的HCC的良好抗腫瘤效果，為提高HCC的免疫治療提供了依據(jù)。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
