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  中南大學(xué)張彬團(tuán)隊(duì)：XRCC2在肺腺癌治療中的生物標(biāo)志物潛力
  
  2024-08-05 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年8月1日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院張彬團(tuán)隊(duì)在期刊《npj Precision Oncology》上發(fā)表了題為“XRCC2 driven homologous recombination subtypes and therapeutic targeting in lung adenocarcinoma metastasis”的研究論文。本研究加深了對(duì)LUAD中HRG的理解，為其預(yù)后和治療意義，提供了新的見(jiàn)解。已確定的生物標(biāo)志物XRCC2，以及擬議的c-Myc-XRCC2-VIM軸，在指導(dǎo)臨床決策和改善LUAD患者的預(yù)后方面，具有重要前景。
  
  研究背景
  
  肺腺癌（LUAD）是普遍和致命的肺癌類(lèi)型之一。雖然治療策略改善了結(jié)果，但許多患者的預(yù)后仍然很差，尤其是那些患有轉(zhuǎn)移性或化療耐藥性腫瘤的患者。
  
  由DNA損傷修復(fù)缺陷引起的基因組不穩(wěn)定性，是癌癥的標(biāo)志。同源重組（HR）通過(guò)促進(jìn)DNA雙鏈斷裂的無(wú)錯(cuò)誤修復(fù)，在維持基因組完整性方面，起著至關(guān)重要的作用。該過(guò)程由關(guān)鍵的同源重組基因（HRG）介導(dǎo)，例如 RAD51、BRCA1/2和XRCC家族的成員。HRGs的失調(diào)會(huì)損害修復(fù)機(jī)制，并通過(guò)增加基因組不穩(wěn)定性，來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)生。此外，HRGs的改變，與抗腫瘤藥物敏感性有關(guān)。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)旨在解決理解HRG如何在臨床上影響LUAD的差距，其目的是闡明新的分層工具和克服這種疾病的致死性。團(tuán)隊(duì)研究了HRG在LUAD患者中的表達(dá)和預(yù)后價(jià)值，并定義了與結(jié)局相關(guān)的不同HR亞型。此外，團(tuán)隊(duì)尋求開(kāi)發(fā)一種預(yù)后HR評(píng)分系統(tǒng)，并確定介導(dǎo)LUAD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)。通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)探索了XRCC2促進(jìn)轉(zhuǎn)移的假說(shuō)及其作用機(jī)制。最后，團(tuán)隊(duì)研究了一種針對(duì)c-Myc-XRCC2-VIM軸的潛在治療方法。
  
  研究進(jìn)展
  
  HR評(píng)分系統(tǒng)開(kāi)發(fā)及其在泛癌中的應(yīng)用
  
  為了個(gè)性化評(píng)估HR對(duì)患者預(yù)后的影響，團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)利用GSVA算法的HR評(píng)分系統(tǒng)。KM曲線顯示，高HR評(píng)分與不良預(yù)后之間，存在顯著相關(guān)性。此外，無(wú)論其他臨床病理特征如何，HR評(píng)分都是獨(dú)立的預(yù)后因素，從而展示了其臨床適用性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，高HR亞組在驗(yàn)證集中，表現(xiàn)出較差的結(jié)果。
  
  團(tuán)隊(duì)使用GSCA數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)腫瘤組織和正常組織之間的HR評(píng)分，進(jìn)行了系統(tǒng)分析。團(tuán)隊(duì)觀察到，所有癌癥類(lèi)型的HR評(píng)分，都一致上調(diào)。在11種不同類(lèi)型的癌癥中，高HR評(píng)分與不良預(yù)后之間，存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)；而THYM的預(yù)后，僅顯示良好。這些發(fā)現(xiàn)表明，高HR評(píng)分是LUAD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，并在各種其他惡性腫瘤中，具有潛在影響。研究結(jié)果表明，HR評(píng)分系統(tǒng)作為一種具有廣泛臨床適用性的泛癌預(yù)后模型，具有廣闊的臨床適用性。
  
  HR評(píng)分系統(tǒng)的構(gòu)建與泛癌應(yīng)用。
  
  XRCC2在體外和體內(nèi)促進(jìn)肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲
  
  波形蛋白作為一種必需的細(xì)胞骨架蛋白，在上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）中，起著至關(guān)重要的作用。EMT是腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲特性的過(guò)程，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和化療的耐藥性。團(tuán)隊(duì)在多種類(lèi)型的肺癌細(xì)胞中，進(jìn)行了細(xì)胞劃痕和transwell檢測(cè)。與對(duì)照組相比，敲低XRCC2導(dǎo)致細(xì)胞遷移顯著減少，而XRCC2的過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞遷移顯著增加。同時(shí)，在細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)中，也證實(shí)了類(lèi)似的趨勢(shì)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)使用小鼠模型，研究了XRCC2對(duì)肺轉(zhuǎn)移的影響。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，XRCC2敲除組的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)明顯減少。兩組裸鼠的肝臟和脾臟，均未觀察到轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明XRCC2在促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移方面，起著至關(guān)重要的作用。
  
  靶向c-Myc-XRCC2-VIM軸進(jìn)行治療
  
  阿霉素通過(guò)誘導(dǎo)DNA鏈斷裂，引起細(xì)胞死亡。研究表明，缺乏同源重組的細(xì)胞，對(duì)阿霉素的敏感性更高?；赾-Myc-XRCC2-VIM軸的臨床相關(guān)性，及其與HR活性的關(guān)聯(lián)，團(tuán)隊(duì)提出靶向該軸，可能是克服LUAD中阿霉素耐藥性的一種有前途的治療策略。
  
  團(tuán)隊(duì)觀察到實(shí)驗(yàn)組（聯(lián)合治療）和對(duì)照組之間的小鼠體重沒(méi)有顯著差異，表明該治療未對(duì)整體健康造成顯著的毒性或不利影響。在比較肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量時(shí)，與對(duì)照組和僅使用阿霉素組相比，聯(lián)合組的結(jié)節(jié)明顯較少。兩組裸鼠的肝臟和脾臟，均未觀察到轉(zhuǎn)移。免疫組織化學(xué)（IHC）分析表明，聯(lián)合處理可有效下調(diào)XRCC2及其下游靶點(diǎn)VIM的表達(dá)。在用阿霉素處理的XRCC2敲低實(shí)驗(yàn)組中，VIM的表達(dá)進(jìn)一步下調(diào)。然而，在用多柔比星處理過(guò)表達(dá)XRCC2的PC9細(xì)胞中，VIM的表達(dá)沒(méi)有上升到過(guò)表達(dá)XRCC2組的水平。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了靶向c-Myc-XRCC2-VIM軸，可能是一種有前途的肺腺癌治療方法。
  
  c-Myc抑制劑聯(lián)合阿霉素（DOX）改善治療效果。
  
  研究結(jié)論
  
  本研究全面探討了HRGs在LUAD中的臨床相關(guān)性和分子機(jī)制，支持其在腫瘤進(jìn)展和結(jié)局中的作用。團(tuán)隊(duì)基于包括XRCC2在內(nèi)的5個(gè)基因，開(kāi)發(fā)了新的LUAD心率評(píng)分系統(tǒng)，這些基因與患者預(yù)后和免疫治療反應(yīng)顯著相關(guān)。
  
  雖然在大多數(shù)腫瘤中，高HR評(píng)分通常與不良預(yù)后有關(guān)，但也存在一些例外。在STAD和THYM中，高HR評(píng)分與更好的預(yù)后結(jié)局顯著相關(guān)。癌癥之間和癌癥內(nèi)部，存在相當(dāng)大的異質(zhì)性。某些基因可能在一種癌癥中充當(dāng)腫瘤抑制因子，但在另一種癌癥中促進(jìn)腫瘤，例如c-FOS27、STAT328和DDX529。HR基因可能在不同的腫瘤類(lèi)型中，發(fā)揮不同的作用。
  
  團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，XRCC2是一種新型的預(yù)后生物標(biāo)志物，也是LUAD遷移和侵襲的驅(qū)動(dòng)因素，為未來(lái)的臨床試驗(yàn)提供了重要證據(jù)。團(tuán)隊(duì)從機(jī)制上證明了XRCC2通過(guò)去泛素化，穩(wěn)定細(xì)胞骨架蛋白VIM。這種機(jī)制上的見(jiàn)解，不僅促進(jìn)了科學(xué)界對(duì)LUAD轉(zhuǎn)移的理解，而且為旨在破壞這一特定分子軸的有針對(duì)性的干預(yù)措施，開(kāi)辟了途徑。
  
  有許多途徑可以調(diào)節(jié)LUAD的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，例如TGF-β37或Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)38。將c-Myc-XRCC2-VIM軸與參與LUAD進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的其他已知途徑進(jìn)行比較，對(duì)于理解其意義至關(guān)重要。c-Myc和Dox的組合抑制，減少了體內(nèi)轉(zhuǎn)移，支持了其臨床潛力。
  
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