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  中國醫(yī)科大學(xué)趙明芳團(tuán)隊：發(fā)現(xiàn)肺癌精準(zhǔn)治療潛在靶點(diǎn)
  
  2024-08-07 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月1日，中國醫(yī)科大學(xué)趙明芳研究團(tuán)隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“FGL1: a novel biomarker and target for non-small cell lung cancer, promoting tumor progression and metastasis through KDM4A/STAT3 transcription mechanism”，在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原樣蛋白1 (FGL1)促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。在機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)Stat3作為一種轉(zhuǎn)錄因子，可以被募集到FGL1啟動子上，增強(qiáng)FGL1啟動子的活性。賴氨酸特異性去甲基化酶4A (KDM4A)與Stat3相互作用，促進(jìn)甲基從H3K9me3中去除，從而增強(qiáng)Stat3介導(dǎo)的FGL1轉(zhuǎn)錄。此外，研究人員觀察到Stat3和KDM4A部分通過上調(diào)FGL1的表達(dá)來促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。另外，F(xiàn)GL1在癌組織(n = 90)中的表達(dá)明顯高于癌旁非癌組織(n = 90)。而且，與FGL1低表達(dá)的患者相比，F(xiàn)GL1高表達(dá)的患者總生存期(OS)更短。這些發(fā)現(xiàn)提示FGL1表達(dá)的動態(tài)變化可以作為預(yù)測非小細(xì)胞肺癌治療效果的潛在生物標(biāo)志物?？傊狙芯拷沂玖薋GL1在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用及其調(diào)控機(jī)制，提示其可能成為非小細(xì)胞肺癌患者的治療靶點(diǎn)。
  
  背景知識
  
  肺癌在所有惡性腫瘤中的死亡率排名第一，約占所有癌癥相關(guān)死亡病例的21%。根據(jù)其組織病理類型，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中后者約占所有病例的85%。盡管診斷方法有了顯著進(jìn)步，但相當(dāng)一部分患者在晚期才被診斷出來，失去了手術(shù)機(jī)會。近年來，治療模式的進(jìn)步，特別是酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的引入，顯著提高了晚期肺癌患者的生存率。然而，靶向治療和免疫治療的療效僅限于特定人群。此外，不可避免地會出現(xiàn)藥物耐藥性，導(dǎo)致治療失敗。因此，探索新的治療靶點(diǎn)仍然是未來努力的關(guān)鍵方向。
  
  2019年，研究人員在Cell上發(fā)表了一項研究，強(qiáng)調(diào)了纖維蛋白原樣蛋白1 (FGL1)作為一種新型免疫檢查點(diǎn)的作用，它以受體-配體的方式抑制T細(xì)胞活性，可能調(diào)節(jié)對PD-1/PD-L1治療的耐藥性。同時靶向PD-L1和FGL1可增強(qiáng)肺癌患者的免疫應(yīng)答和抗癌作用，F(xiàn)GL1作為一種新的免疫治療靶點(diǎn)，有望成為預(yù)測PD-1/PD-L1治療療效的生物標(biāo)志物。除了免疫抑制作用，F(xiàn)GL1還影響腫瘤過程，如上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、增殖和耐藥性。然而，F(xiàn)GL1更廣泛的生物學(xué)功能及其在非小細(xì)胞肺癌中的作用尚未完全闡明。因此，F(xiàn)GL1在NSCLC中的生物學(xué)功能有待進(jìn)一步研究。以往關(guān)于FGL1在腫瘤組織中異常表達(dá)的研究表明，IL6/Stat3信號通路、YY1、HNF1a等因素可能影響FGL1的轉(zhuǎn)錄。為了闡明FGL1在NSCLC中異常表達(dá)的原因，需要進(jìn)一步研究FGL1的上游調(diào)控機(jī)制。
  
  FGL1敲低抑制NSCLC的增殖和轉(zhuǎn)移
  
  研究人員通過表型實(shí)驗來闡明FGL1對NSCLC細(xì)胞惡性行為的影響。在NSCLC細(xì)胞系中，研究人員發(fā)現(xiàn)A549和H1975細(xì)胞FGL1水平差異較大。因此，以A549和H1975細(xì)胞為實(shí)驗?zāi)Ｐ停⒘朔€(wěn)定的FGL1沉默細(xì)胞系。采用MTS法和集落形成法評價了FGL1對NSCLC細(xì)胞增殖能力的影響。抑制FGL1表達(dá)可減少菌落形成，顯著抑制增殖能力。隨后研究人員對A549和H1975細(xì)胞進(jìn)行遷移實(shí)驗，發(fā)現(xiàn)抑制FGL1表達(dá)可抑制細(xì)胞遷移和侵襲。相反，F(xiàn)GL1在H1299細(xì)胞中的過表達(dá)增強(qiáng)了NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。
  
  FGL1敲低抑制NSCLC的增殖和轉(zhuǎn)移
  
  為探討FGL1在體內(nèi)的作用，研究人員將攜帶sh FGL1的慢病毒感染A549細(xì)胞建立異位異種移植瘤模型，并將其作為陰性對照慢病毒(sh NC)。這些結(jié)果表明，與對照組相比，F(xiàn)GL1敲低組的腫瘤生長顯著下降。因此，F(xiàn)GL1通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移促進(jìn)NSCLC的進(jìn)展。FGL1可作為NSCLC新的治療靶點(diǎn)和預(yù)測療效的生物標(biāo)志物，具有良好的臨床應(yīng)用潛力。
  
  FGL1可預(yù)測NSCLC的療效
  
  研究人員收集了65例局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的外周血樣本?；颊叩幕€特征見表3。所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)一線ICI治療，每2個周期進(jìn)行1次療效評估。非疾病進(jìn)展(Non-PD)包括CR、PR和SD患者。共有42例患者采集了2次及以上的外周血標(biāo)本。截至2024年1月31日，32例患者仍處于非PD狀態(tài)，10例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展(PD)。研究人員從外周血中提取CTCss并進(jìn)行免疫熒光染色。結(jié)果顯示，所有患者外周血CTCs中均可檢測到FGL1。與基線相比，非PD組患者CTCs的FGL1表達(dá)顯著降低。另一方面，與基線相比，PD組患者CTCs中FGL1的表達(dá)顯著增加。更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)隨著治療的進(jìn)展，非PD組中FGL1的表達(dá)逐漸降低。相反，在PD組中，隨著疾病的進(jìn)展，患者的FGL1水平顯著高于基線和2個周期的時間點(diǎn)。影像學(xué)結(jié)果顯示，患者1接受以替雷利珠單抗為基礎(chǔ)的一線治療，治療期間獲得良好反應(yīng)。隨著FGL1+ CTCs比例的下降，患者的腫瘤評估顯示為PR (PFS = 10.3個月)。而接受替雷利珠單抗一線治療的患者2在治療期間FGL1+ CTCs比例升高。腫瘤評估提示PD (PFS = 0.9個月)。患者3接受基于信迪利單抗一線治療2個周期后，F(xiàn)GL1+ CTCs比例下降，肺部病灶減少。隨后，F(xiàn)GL1+ CTCs比例增加，導(dǎo)致PD的腫瘤評估(PFS = 6.8個月)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)在CTCs中，KDM4A或Stat3的表達(dá)與FGL1呈正相關(guān)。FGL1與NSCLC預(yù)后密切相關(guān)，可作為預(yù)測NSCLC治療后進(jìn)展的生物標(biāo)志物。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，本研究結(jié)果表明FGL1在NSCLC組織中異常高表達(dá)，促進(jìn)了NSCLC細(xì)胞的惡性行為。組蛋白去甲基化酶KDM4A作為Stat3信號通路的新型共激活因子，激活FGL1啟動子，增加FGL1和其他Stat3靶基因的表達(dá)。CTCs上FGL1的表達(dá)可無創(chuàng)、實(shí)時監(jiān)測NSCLC的療效和預(yù)后，有望成為NSCLC精準(zhǔn)治療的潛在靶點(diǎn)。綜上所述，本研究結(jié)果為開發(fā)新的靶向FGL1的NSCLC治療策略提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。
  
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