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  復(fù)旦大學(xué)合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)肝癌治療新策略
  
  2024-08-07 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月2日，復(fù)旦大學(xué)與南通大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Anlotinib potentiates anti-PD1 immunotherapy via transferrin receptor-dependent CD8+ T-cell infiltration in hepatocellular carcinoma”，本項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在臨床前模型中，安羅替尼聯(lián)合抗PD-1抗體增強了抗HCC的免疫應(yīng)答。安羅替尼通過VEGFR2/AKT/HIF-1α信號軸顯著抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)的表達。腫瘤微環(huán)境中的CD8+ t細胞浸潤與TFRC的低表達相關(guān)。安羅替尼還增加了趨化因子CXCL14的水平，CXCL14對于吸引CD8+ T細胞至關(guān)重要。CXCL14作為TFRC的下游效應(yīng)因子，在TFRC沉默后表達升高。重要的是，在HCC患者中，TFRC低表達還與更好的預(yù)后、對聯(lián)合治療的敏感性增強以及對抗PD-1治療的良好反應(yīng)相關(guān)。綜上，本研究結(jié)果強調(diào)了安羅替尼通過靶向TFRC和增強cxcl14介導(dǎo)的CD8+ t細胞浸潤來增強抗PD-1免疫治療肝癌的療效的潛力。本研究有助于開發(fā)新的HCC治療策略，強調(diào)了精準醫(yī)學(xué)在腫瘤學(xué)中的作用。
  
  研究背景
  
  免疫檢查點阻斷療法（ICB）的進步已經(jīng)改變了治療多種癌癥的臨床策略，尤其是肝細胞癌（HCC）。然而，HCC對PD-1/PD-L1抗體的整體響應(yīng)率仍不令人滿意（帕博利珠單抗，18.3%；納武利尤單抗，15.0%；卡瑞利珠單抗，14.7%），而且由于原發(fā)性或繼發(fā)性ICB耐藥，很少有患者能夠完全緩解。因此，探索新型聯(lián)合治療方案至關(guān)重要。
  
  近期的研究表明，同時使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗PD-1抗體可以增強腫瘤抑制的協(xié)同作用。多靶點酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼在多種癌癥類型中顯示出廣泛的抗腫瘤效果。它主要靶向血管內(nèi)皮生長因子受體、纖維細胞生長因子受體和血小板衍生生長因子受體（PDGFRα和PDGFRβ）等。通過抑制這些受體，安羅替尼破壞了腫瘤血管生成，這是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。安羅替尼促進了血管的正?；?，增強了免疫細胞的進入，從而改變了腫瘤微環(huán)境（TME）。來自臨床試驗的新研究表明，將安羅替尼與辛替利馬聯(lián)合使用可能是患有晚期宮頸癌患者有效的二線或后續(xù)治療選擇。初步的階段研究還顯示，安羅替尼與抗PD-1療法的協(xié)同作用可以產(chǎn)生增強的治療效果。這些證據(jù)表明，安羅替尼與抗PD-1抗體聯(lián)合使用可能導(dǎo)致協(xié)同的腫瘤抑制作用。然而，抗PD-1療法在HCC中增強療效的潛在機制尚未充分闡明。
  
  安羅替尼在體外和體內(nèi)均可增強PD-1阻斷劑的抗腫瘤活性
  
  為了評估抗PD-1治療單獨或與安羅替尼聯(lián)合的體內(nèi)療效，研究人員使用3D微流控裝置建立了HCC PDOTs的短期培養(yǎng)模型。通過免疫熒光顯微鏡和流式細胞術(shù)進一步確認PDOTs中的免疫細胞。研究人員將24例HCC患者的PDOTs在3D微流控裝置的中央通道中用膠原蛋白培養(yǎng)，然后用安羅替尼和/或抗PD-1抗體（信迪利單抗）進行治療。安羅替尼與抗PD-1抗體的協(xié)同作用顯著增強了腫瘤抑制作用，超過了單獨使用安羅替尼或抗PD-1治療的效果。為了進一步闡明聯(lián)合療法所產(chǎn)生的抗腫瘤作用是協(xié)同還是相加的，研究人員使用了公認的聯(lián)合藥物指數(shù)（CDI）方法來評估藥物相互作用。本研究結(jié)果顯示，安羅替尼組的平均活性率為74.98%，抗PD1組為75.87%，聯(lián)合治療組為56.09%，CDI為0.98。數(shù)據(jù)表明存在協(xié)同作用，從而驗證了本聯(lián)合療法所提供的顯著協(xié)同增強效果。
  
  安羅替尼在體外和體內(nèi)均可增強PD-1阻斷劑的抗腫瘤活性
  
  研究人員隨后在肝癌小鼠模型中評估了聯(lián)合治療的療效。雖然單獨使用安羅替尼和抗PD-1抗體均可顯著減少肝癌模型中的腫瘤生長，但聯(lián)合療法顯示出更強的抗腫瘤作用，這可通過測量腫瘤體積和重量來證實。具體來說，安羅替尼組的平均腫瘤體積僅為對照組的40.23%，抗PD-1組為46.26%，而聯(lián)合治療組的腫瘤體積顯著減少至16.55%。這些結(jié)果強調(diào)了聯(lián)合治療在體內(nèi)的協(xié)同效應(yīng)。
  
  在治療結(jié)束后，研究人員收集腫瘤標本用于進一步研究。與對照組相比，安羅替尼和抗PD-1單藥治療組的腫瘤壞死均增加，但在兩個模型中，聯(lián)合治療組的腫瘤壞死明顯。此外，TUNEL染色顯示，與對照組相比，兩個單藥治療組的凋亡細胞顯著增加。聯(lián)合治療組TUNEL陽性細胞百分比較高，提示聯(lián)合治療在誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡方面具有協(xié)同作用，而且在任何治療隊列中均無明顯毒性?？傊狙芯拷Y(jié)果表明安羅替尼可以放大PD-1阻斷的抗腫瘤作用。這與安羅替尼和派安普利單抗聯(lián)合治療的Ib/II期臨床試驗結(jié)果一致，該試驗在晚期HCC患者中顯示出可耐受的毒性和有前景的臨床療效。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，本研究表明，安羅替尼聯(lián)合抗PD-1免疫治療是一種有前景的晚期HCC患者的治療策略，為未來的臨床試驗提供了理論基礎(chǔ)和臨床前數(shù)據(jù)支持。機制上，安羅替尼通過抑制VEGFR2-AKT-HIF軸抑制TFRC的表達，進而增強CXCL14的分泌，招募腫瘤浸潤的CD8+ T細胞，尤其是PD-1+CD8+ T細胞，從而增強抗PD-1治療的抗腫瘤療效。另外，TFRC可能是一個潛在的生物標志物，用于預(yù)測腫瘤對抗PD-1治療的反應(yīng)和肝癌患者的總生存期。
  
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