7月31日，中國科學院上海藥物研究所研究員楊偉波課題組與上海交通大學教授張健課題組、浙江大學教授徐曉軍課題組合作，實現(xiàn)了一類大環(huán)磺酰胺化合物的設計與合成，并從中發(fā)現(xiàn)了靶向沉默信息調(diào)節(jié)因子3（SIRT3）的抗帕金森?。≒D）先導化合物，為PD治療提供了新思路。相關研究發(fā)表于《德國應用化學》。
PD是僅次于阿爾茲海默癥（AD）的第二大神經(jīng)退行性疾病，長期危害中老年人的身體健康，并出現(xiàn)一定的年輕化趨勢。由于發(fā)病機制尚無定論，當前PD的治療藥物非常有限，藥物靶點主要局限于中樞多巴胺能系統(tǒng)，同時長期使用這些藥物也會帶來諸多副作用?？茖W家們迫切需要尋找新的骨架分子和新的作用靶點，推進抗PD藥物研發(fā)。
SIRT3是Sirtuins家族的成員，該家族屬于NAD+依賴的III類組蛋白去乙?；?。越來越多研究表明，SIRT3的上調(diào)在各種PD模型中顯示出神經(jīng)保護作用，但能用于PD治療的高活性、低毒性SIRT3小分子激動劑仍未見報道。
研究團隊通過仿生模塊化策略和配體介導的鈀催化C(sp3)–H活化大環(huán)化方法，設計并合成了一類全新骨架的大環(huán)磺酰胺類化合物。虛擬篩選和生物活性測試表明，部分大環(huán)磺酰胺化合物可以有效激活SIRT3。同時，研究人員在小鼠模型中證實了化合物具有治療PD的潛力。
大環(huán)磺酰胺類抗PD先導化合物的發(fā)現(xiàn)。圖片由楊偉波課題組提供
其中，化合物2a可以有效清除PD細胞模型中過表達的α-突觸核蛋白。在小鼠行為學上，化合物2a可以顯著改善模型小鼠的運動功能障礙，且能夠劑量依賴性提高小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量。基因沉默實驗結果顯示，化合物2a的PD治療作用與SIRT3密不可分，可能是通過激活SIRT3來達到治療效果。
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