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  浙江中醫(yī)藥大學(xué)合作發(fā)文：預(yù)防和治療腎病患者的潛在途徑
  
  2024-08-08 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月5日，浙江中醫(yī)藥大學(xué)與澳門科技大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting Lactobacillus johnsonii to reverse chronic kidney disease”，本研究中，研究人員通過對(duì)480名參與者的微生物組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了與CKD進(jìn)展患者相關(guān)的延伸分類鏈桿菌-乳桿菌-乳桿菌科-乳桿菌-約氏乳桿菌，這些桿菌的豐度與臨床腎臟標(biāo)志物強(qiáng)相關(guān)。在腺嘌呤誘導(dǎo)的CKD大鼠中，隨著CKD的進(jìn)展，約翰遜氏菌豐度降低，通過補(bǔ)充約氏乳桿菌可改善腎臟病變。進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)表明，約翰遜氏菌治療通過增加血清IAld水平來抑制AHR信號(hào)，從而減輕腎臟損傷。綜上所述，靶向約氏乳桿菌可能逆轉(zhuǎn)CKD患者。本研究提供了對(duì)微生物產(chǎn)生的色氨酸代謝如何影響宿主疾病的更深入的理解，并發(fā)現(xiàn)了CKD患者預(yù)防和治療的潛在途徑。
  
  背景知識(shí)
  
  慢性腎臟病(CKD)是一種患病率和病死率高的全球性進(jìn)展性難治性疾病，廣泛影響15 ~ 20%的成年人，尤其是合并高血壓和糖尿病的患者。許多患者終進(jìn)展為終末期腎病，需要透析或腎移植。無論何種病因，腎纖維化都是CKD進(jìn)展的終結(jié)局和共同病理特征。越來越多的證據(jù)表明，與進(jìn)行性腎纖維化相關(guān)的因素包括經(jīng)典危險(xiǎn)因素、微血管損傷、與腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活、芳香烴受體(AHR)、Wnt/β-catenin和轉(zhuǎn)化生長因子β/Smad信號(hào)通路相關(guān)的炎癥和代謝改變，以及內(nèi)源性代謝物紊亂和微生物菌群失調(diào)。盡管CKD及其并發(fā)癥與飲食、煙草使用、肥胖、高血壓、衰老和糖尿病相關(guān)，但這些經(jīng)典的危險(xiǎn)因素并不能完全解釋腎臟疾病的臨床結(jié)局。隨著高通量代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在CKD患者中發(fā)現(xiàn)了大量已知的和新的宿主產(chǎn)生的代謝物，如硫酸吲哚酚、對(duì)甲酚葡萄糖醛酸苷和對(duì)甲酚硫酸酯。內(nèi)源性代謝物尤其是尿毒癥毒素的滯留是CKD及其并發(fā)癥的重要特征之一。在過去20年中，幾篇開創(chuàng)性綜述顯示了多種宿主產(chǎn)生的尿毒癥毒素可導(dǎo)致CKD。近年來，宏基因組學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)CKD患者體內(nèi)存在菌群失調(diào)，提示菌群失調(diào)及菌源性代謝物紊亂對(duì)CKD患者有重要影響。
  
  代謝調(diào)節(jié)是腸道菌群的主要生理功能。微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物被證明是宿主健康的重要因素。微生物菌群失調(diào)導(dǎo)致代謝物紊亂，參與了CKD的發(fā)生。CKD患者腸道菌群結(jié)構(gòu)的顯著改變伴隨血清代謝物水平的紊亂，提示CKD患者存在腸道菌群代謝紊亂。幾篇開創(chuàng)性綜述強(qiáng)調(diào)，在CKD患者中，梭桿菌門(Fusobacteria)和變形菌門(Proteobacteria)以及鏈球菌屬(strecoccus)、埃希菌屬(Escherichia_Shigella)和Desulfovibrio的豐度顯著增加，而糞桿菌屬(Faecalibacterium)、普雷沃菌屬(Prevotella_9)和羅氏菌屬(Roseburia)的豐度顯著降低。終末期腎病患者的變形菌門(Proteobacteria)、梭桿菌屬(Fusobacterium)和鏈球菌屬(strevotella)豐度顯著增加，而糞桿菌屬(Faecalibacterium)、糞球菌屬(Coprococcus)和普雷沃菌屬(Prevotella)豐度顯著降低，并伴有硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)和對(duì)甲酚硫酸酯(p- creyl sulfate)水平升高和短鏈脂肪酸水平降低。在各種腎臟疾病如糖尿病腎病和膜性腎病中也發(fā)現(xiàn)了微生物的失調(diào)。大量證據(jù)還表明，腸道微生物群的改變與接受血液透析、腹膜透析和腎移植患者的結(jié)局之間存在關(guān)鍵聯(lián)系。因此，靶向菌群失調(diào)的治療是CKD患者治療管理的重要手段。
  
  在CKD進(jìn)展中，約氏乳桿菌豐度降低與腎功能下降呈正相關(guān)
  
  與健康受試者相比，CKD 5期患者的乳桿菌豐度顯著降低。進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，從健康對(duì)照到CKD早期(CKD1和CKD2)、中期(CKD3)到終末期(CKD4和CKD5)，乳桿菌豐度呈下降趨勢(shì)。芽孢桿菌目和乳桿菌目豐度從CKD早期到中期再到終末期呈下降趨勢(shì)。值得一提的是，乳桿菌科相對(duì)豐度的變化也顯示出從健康對(duì)照到CKD早期到CKD終末期的下降趨勢(shì)。與健康對(duì)照組相比，5期CKD患者體內(nèi)約氏乳桿菌和反芻乳桿菌的豐度均顯著降低。有趣的是，從健康對(duì)照到CKD早期到CKD終末期，約氏乳桿菌的豐度呈下降趨勢(shì)。這些結(jié)果提示，約翰遜氏菌可能與腎功能直接相關(guān)。
  
  CRF大鼠體內(nèi)約氏乳桿菌豐度降低與腎功能下降呈正相關(guān)
  
  接下來，研究人員確定了在腺嘌呤誘導(dǎo)的大鼠中，減少的約翰遜氏乳桿菌是否與腎功能下降相關(guān)。結(jié)果顯示CRF大鼠的Simpson指數(shù)較對(duì)照組明顯降低。此外，PCA和PCoA均表明CRF大鼠可以與健康對(duì)照組大鼠分離。
  
  圖1：腺嘌呤誘導(dǎo)的CRF大鼠中約氏乳桿菌豐度降低與腎功能下降正相關(guān)
  
  研究表明，對(duì)照組和CRF大鼠均以厚壁菌門和擬桿菌門為主。而且，CRF大鼠體內(nèi)約氏乳桿菌(L. johnsonii)、嗜酸乳桿菌(L. acidophilus)、腸道乳桿菌(L. intestinal)、鼠腸道乳桿菌(L. murinus)、動(dòng)物乳桿菌(L. animalis)和動(dòng)物雙歧桿菌(Bifidobacterium animalis)的豐度顯著降低，而嚙齒動(dòng)物糞桿菌(Faecalibaculum rodentiumin)豐度顯著升高，表明發(fā)生改變的乳桿菌參與了CRF大鼠的發(fā)病。
  
  研究人員通過41種顯著改變的細(xì)菌將CRF大鼠與健康對(duì)照組大鼠完全分離。如圖1f所示，細(xì)菌豐度與肌酐清除率(CCr)相關(guān)，表明過量的腺嘌呤對(duì)腸道菌群有關(guān)鍵影響。有趣的是，顯著降低的乳酸桿菌和Ligilactobacillus豐度及其5種物種，包括L. johnsonii, L. acidophilus, L. intestinal, L. murinus和L. animalis與升高的血清肌酐，尿素和尿酸水平呈負(fù)相關(guān)。綜上所述，這些結(jié)果表明，CRF大鼠體內(nèi)約氏乳桿菌的耗竭與腎功能下降有關(guān)。
  
  研究小結(jié)
  
  總之，研究人員首先發(fā)現(xiàn)，在CKD中，約氏乳桿菌的減少與腎功能的下降呈正相關(guān)。而且，研究人員首次發(fā)現(xiàn)，在大鼠和CKD患者中，血清中IAld的減少與腎功能的下降呈正相關(guān)。本研究表明，約氏乳桿菌和IAld通過AHR信號(hào)通路減輕了腎臟損傷和纖維化?？傊?，補(bǔ)充約氏乳桿菌可通過增加IAld水平抑制AHR信號(hào)通路，從而預(yù)防腎纖維化。這項(xiàng)研究闡明了微生物產(chǎn)生的色氨酸代謝物如何影響宿主的疾病機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了CKD治療的潛在途徑。
  
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