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  南方醫(yī)科大學(xué)發(fā)文：揭示血腦屏障修復(fù)治療靶向新策略
  
  2024-08-09 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月7日，南方醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Hepcidin depending on astrocytic NEO1 ameliorates blood-brain barrier dysfunction after subarachnoid hemorrhage”，本研究闡明了星形膠質(zhì)細(xì)胞Neogenin-1 (NEO1)在SAH后血腦屏障完整性中的關(guān)鍵作用，并研究了Hepcidin在NEO1介導(dǎo)的鐵穩(wěn)態(tài)破壞中對內(nèi)皮細(xì)胞(EC)功能的調(diào)節(jié)作用。SAH患者腦脊液(CSF)的蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示NEO1表達(dá)顯著降低，確定其是血腦屏障完整性的關(guān)鍵因素。111個CSF蛋白在SAH早期(1-3天)顯著減少，NEO1蛋白的變化較為顯著。這種失調(diào)與較差的患者預(yù)后有關(guān), 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了NEO1的重要性。本研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了星形細(xì)胞信號傳導(dǎo)和內(nèi)皮功能在SAH病理生理中的復(fù)雜相互作用。通過透射電鏡和PECAM-1免疫染色證實(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞NEO1的缺失導(dǎo)致EC增殖增加和血腦屏障結(jié)構(gòu)改變，表明受影響皮層血管密度增加。Hepcidin治療有效地逆轉(zhuǎn)了NEO1-cKO小鼠和SAH模型的EC功能障礙和血腦屏障破壞，突出了Hepcidin作為一種促進(jìn)SAH后恢復(fù)和改善預(yù)后的治療藥物的潛力。
  
  背景知識
  
  蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特點(diǎn)是由于腦動脈瘤破裂而導(dǎo)致的高死亡率和高發(fā)病率。大約50%的幸存者有嚴(yán)重的神經(jīng)損傷。盡管臨床干預(yù)取得了進(jìn)展，但腦水腫是神經(jīng)功能缺損和不良預(yù)后的主要原因，其有效管理仍然難以捉摸。腦水腫在綜合入院參數(shù)分析中被認(rèn)為是唯一可接受治療干預(yù)的預(yù)后因素，強(qiáng)調(diào)了在這一領(lǐng)域進(jìn)行有針對性研究的必要性。SAH后腦水腫發(fā)病機(jī)制的核心是血腦屏障(BBB)的破壞，血腦屏障是維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)所必需的復(fù)雜的多細(xì)胞血管結(jié)構(gòu)。蛛網(wǎng)膜下腔出血后任何血腦屏障成分的破壞都會導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性。鑒于SAH模型小鼠在頸外動脈和頸總動脈分叉處表現(xiàn)出出血的傾向，對血腦屏障破壞的研究主要集中在鄰近的顳基底皮質(zhì)。然而，該區(qū)域的生理功能并不能完全解釋該模型中觀察到的神經(jīng)缺陷。
  
  至關(guān)重要的是，一項(xiàng)采用表觀擴(kuò)散系數(shù)的研究確定了SAH患者普遍存在的腦水腫，強(qiáng)調(diào)有必要探索顳基底皮質(zhì)以外的血腦屏障完整性，特別是在SAH后的頂葉皮質(zhì)。由內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)形成的腦血管是血腦屏障的核心成分。研究強(qiáng)調(diào)，在SAH后24小時，顳基底皮質(zhì)內(nèi)的腦血管(BV)密度顯著降低。星形膠質(zhì)細(xì)胞的端足包裹著內(nèi)皮細(xì)胞，在維持血腦屏障完整性方面發(fā)揮著重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞的保存已被證明可以預(yù)防SAH后血腦屏障的進(jìn)一步破壞，盡管支撐這種保護(hù)作用的確切機(jī)制仍有待闡明。越來越多的證據(jù)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞可能通過可溶性因子的分泌來調(diào)節(jié)腦內(nèi)皮細(xì)胞的命運(yùn)，但星形膠質(zhì)細(xì)胞對SAH后內(nèi)皮細(xì)胞的影響仍未被研究。
  
  Hepcidin減輕NEO1-cKO小鼠和SAH模型的血腦屏障破壞
  
  為了研究Hepcidin對內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）的影響，研究人員首先通過NEO1敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocytes）和EC共培養(yǎng)的遷移實(shí)驗(yàn)確定了ECs和CM中Hepcidin的濃度。在涉及ECs和NEO1敲除（KO）星形膠質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)基（CM）的共培養(yǎng)Transwell實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)先前在體外的研究結(jié)果，將600 nM、800 nM和1000 nM濃度的Hepcidin引入共培養(yǎng)介質(zhì)中。研究人員觀察到，Hepcidin的施用導(dǎo)致EC鐵含量增加，800 nM和1000 nM組之間的鐵儲存蛋白（FTH和FTL）沒有顯著差異。此外，研究人員研究了800 nMHepcidin對EC增殖的影響，發(fā)現(xiàn)與NEO1 KO星形膠質(zhì)細(xì)胞CM共培養(yǎng)時，EdU+ MBMECs減少。Hepcidin還減少了EC對NEO1 KO星形膠質(zhì)細(xì)胞CM的遷移反應(yīng)，并通過IF分析顯著減輕了CM從NEO1 KO星形膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的MBMECs中囊泡的增加。值得注意的是，Hepcidin改善了與NEO1 KO星形膠質(zhì)細(xì)胞CM共培養(yǎng)的MBMEC單層的通透性。
  
  為了確定是否可以通過注射Hepcidin來修復(fù)NEO1-cKO小鼠的BBB損傷，研究人員將Hepcidin注射到NEO1-cKO小鼠的左側(cè)皮層，并向?qū)?cè)皮層注射PBS作為對照。免疫染色顯示，與對照側(cè)相比，Hepcidin治療的皮層中BV密度和3 kDa脫乙酰殼多糖的滲漏顯著降低。此外，Hepcidin治療的皮層中，皮層EC腔泡減少，Hepcidin逆轉(zhuǎn)了CM導(dǎo)致的NEO1 KO星形膠質(zhì)細(xì)胞鐵含量的下降，這表明Hepcidin能夠有效減少異常BV血管生成并修復(fù)NEO1-cKO皮層的BBB損傷。
  
  為了測試Hepcidin對SAH后皮質(zhì)BVs的影響，研究人員將Hepcidin注入出血側(cè)的頂葉皮層。在SAH后7天的檢查中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，Hepcidin治療增加了皮質(zhì)ECs中的FTH和FTL水平，并觀察到相應(yīng)的FPN表達(dá)調(diào)整。3 kDa脫氧糖核糖核酸（DNA）探針實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了Hepcidin對BBB完整性的積極影響，顯示與對照組相比，Hepcidin處理的皮質(zhì)中BV密度降低，脫氧糖核糖核酸泄漏減少。此外，Hepcidin治療后皮質(zhì)ECs中的窗孔和小窩明顯減少。綜上所述，這些結(jié)果表明Hepcidin可以減輕SAH后皮質(zhì)BBB的破壞。
  
  Hepcidin改善SAH模型的皮質(zhì)血管增加和BBB滲漏
  
  研究小結(jié)
  
  在這項(xiàng)研究中，研究人員確定腦脊液Neo1是SAH患者不良預(yù)后的生物標(biāo)志物，將血腦屏障破壞與星形細(xì)胞Neo1介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙聯(lián)系起來。研究人員闡明星形細(xì)胞Neo1如何通過Hepcidin影響內(nèi)皮細(xì)胞的鐵儲存和功能，強(qiáng)調(diào)Hepcidin在維持血腦屏障完整性中的保護(hù)作用。這凸顯了靶向Hepcidin作為SAH后血腦屏障修復(fù)治療策略的潛力。
  
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