大規(guī)模結(jié)直腸癌多組學(xué)研究成果發(fā)布
結(jié)直腸癌被稱為“沉默殺手”，全球每年結(jié)直腸癌新增病例約190萬例，發(fā)病率居所有癌癥第三位。更可怕的是，約20%的患者在確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，其死亡率更是高居各類癌癥第二位。
面對這一嚴(yán)重威脅人類生命健康的重大疾病，科學(xué)界近期傳來好消息——8月7日，中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所組學(xué)與智慧醫(yī)療中心聯(lián)合瑞典烏普薩拉大學(xué)、華大生命科學(xué)研究院、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院，共同在《自然》雜志上發(fā)表研究論文，公布了全球大規(guī)模結(jié)直腸癌多組學(xué)的研究結(jié)果，并結(jié)合臨床信息系統(tǒng)總結(jié)了與臨床結(jié)果和疾病進(jìn)展密切相關(guān)的分子特征。
“這是目前全球較大的結(jié)直腸癌多組學(xué)研究?！闭撐耐ㄓ嵶髡摺⒅袊茖W(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所—華大生命組學(xué)中心研究員吳逵表示，該研究對1063例結(jié)直腸癌樣本進(jìn)行了全基因組及轉(zhuǎn)錄組測序分析，發(fā)現(xiàn)了一系列與癌癥不同階段相關(guān)的基因，并識別了結(jié)直腸癌關(guān)鍵預(yù)后因子，為結(jié)直腸癌的預(yù)防、治療及預(yù)后都提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。
結(jié)直腸癌驅(qū)動基因的全景描繪。圖片來自論文
為破解“癌癥密碼”提供支撐
為了加深對結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的理解，識別驅(qū)動事件并確定其預(yù)后特征，中瑞兩國科研團(tuán)隊針對瑞典知名癌癥樣本與數(shù)據(jù)庫U-CAN隊列中的1063例結(jié)直腸癌樣本進(jìn)行了全基因組和轉(zhuǎn)錄組測序分析。1063例樣本中包括782例結(jié)腸癌和281例直腸癌，其中，21%（223例）為微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤（結(jié)直腸癌中的一種特定類型）。
從測序結(jié)果中，研究團(tuán)隊鑒定得到了96個顯著突變基因，其中有24個為新發(fā)現(xiàn)的潛在驅(qū)動基因；另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，與WNT, EGFR 和 TGF-β 通路相關(guān)的驅(qū)動基因，也與結(jié)直腸癌生存顯著相關(guān)。
不僅如此，研究人員還利用“突變時序分析”，推導(dǎo)出了9個與癌癥發(fā)生早期事件相關(guān)的驅(qū)動突變基因（APC, TP53, KRAS, BRAF, ZFP36L2, TCF7L2, FBXW7, BCL9L和SOX9）和更傾向于在癌癥發(fā)生的后期階段出現(xiàn)的突變基因（TRPS1, GNAS和CEP170）。這些發(fā)現(xiàn)為結(jié)直腸癌的早期檢測和靶向治療的開發(fā)提供了臨床研究策略，并揭示了與腫瘤后期侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的重要分子變化。
論文指出，測序共生成了近412 TB數(shù)據(jù)。值得一提的是，本次分析的結(jié)直腸癌樣本中，94%的病人有完整的5年臨床隨訪記錄，這也為研究人員更好地將基因數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)合，破解“癌癥密碼”提供了可能。
填補(bǔ)非編碼區(qū)研究空白
利用組學(xué)特征構(gòu)建分子分型對結(jié)直腸癌精準(zhǔn)診療具有重要意義，因此學(xué)界已有不少研究對結(jié)直腸癌相關(guān)的編碼區(qū)突變作了較為詳盡的解析，并由此促進(jìn)了針對特定突變基因或突變狀態(tài)的靶向治療、免疫治療等結(jié)直腸癌臨床治療標(biāo)準(zhǔn)方案的產(chǎn)生。然而，既往研究主要集中在外顯子區(qū)域測序、尋蹤編碼區(qū)的突變，對全基因組范圍內(nèi)非編碼區(qū)致病突變的探索有所忽略。
事實上，非編碼區(qū)也可能會對癌癥發(fā)生發(fā)展造成影響。在中瑞聯(lián)合團(tuán)隊這項研究中，研究人員利用高深度全基因組測序的優(yōu)勢，在線粒體基因組和非編碼區(qū)域中也發(fā)現(xiàn)了與疾病相關(guān)的突變，并對其中與疾病進(jìn)展顯著相關(guān)的突變進(jìn)行了系統(tǒng)性的總結(jié)。
論文認(rèn)為，這些突破性的發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了非編碼區(qū)在結(jié)直腸癌相關(guān)研究中的空白，將進(jìn)一步推動人們對結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的理解。
分析團(tuán)隊還利用同一腫瘤樣本的基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合分析，驗證了無論是否為微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤，其抑癌基因APC, PTEN和TP53上的突變均導(dǎo)致基因表達(dá)降低，從而更容易患癌。
重構(gòu)預(yù)后分型，推動個性化診療
進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊基于腫瘤基因表達(dá)差異，將結(jié)直腸癌預(yù)后分為了5個預(yù)后表達(dá)譜精細(xì)分型（CRPS）亞型。研究人員在論文中指出，相較于結(jié)直腸癌經(jīng)典的“共識分子分型CMS”，本研究構(gòu)建的“CRPS分型系統(tǒng)”能更加準(zhǔn)確地預(yù)測預(yù)后。
例如，在經(jīng)典的CMS分型中，CMS4被普遍認(rèn)為是預(yù)后較差的腫瘤，但在本研究新構(gòu)建的CRPS分型系統(tǒng)中，部分CMS4型腫瘤實際上被判定為預(yù)后較好的CRPS2型。
這些結(jié)果提示，整合基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分子分型能得到更精細(xì)準(zhǔn)確的患者預(yù)后分層，而這對優(yōu)化臨床腫瘤分型，指導(dǎo)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療具有重要意義——新構(gòu)建的表達(dá)譜精細(xì)分型將在未來指導(dǎo)結(jié)直腸癌個體化診療中發(fā)揮重要作用。
“U-CAN大規(guī)模的臨床患者隊列與測序及數(shù)據(jù)分析能力相結(jié)合，對于本項目的成功至關(guān)重要。”文章通訊作者、烏普薩拉大學(xué)教授托比亞斯·謝爾布洛姆表示，這項研究實現(xiàn)了迄今為止較大規(guī)模的結(jié)直腸癌基因組和轉(zhuǎn)錄組的綜合分析，并將分子層面的發(fā)現(xiàn)與高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，從而識別關(guān)鍵預(yù)后因子，“這使這項研究有別于其他絕大多數(shù)癌癥基因組學(xué)的研究”。
據(jù)了解，研究團(tuán)隊基于深度學(xué)習(xí)算法ResNet50開發(fā)的CRPS分型工具已經(jīng)在github開源，為結(jié)直腸癌后續(xù)的研究和治療提供更加精準(zhǔn)的分子分型，為預(yù)后評估和深入理解疾病機(jī)制提供了重要信息和方法。
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