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  廣州中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文：發(fā)現(xiàn)肝癌治療新機(jī)制
  
  2024-08-13 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月8日，廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“冬凌草乙素 Promotes Hepatocellular Carcinoma Mitochondrial Apoptosis by Stabilizing Keap1-PGAM5 Complex”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，冬凌草乙素顯著抑制了HCC細(xì)胞的增殖和遷移。利用生物素標(biāo)記的冬凌草乙素進(jìn)行靶向捕獲和HuProtTM人類蛋白質(zhì)組芯片V4.0，研究人員發(fā)現(xiàn)冬凌草乙素靶向Keap1并促進(jìn)Keap1-PGAM5復(fù)合體的形成，導(dǎo)致PGAM5的泛素化。冬凌草乙素被發(fā)現(xiàn)通過(guò)PGAM5激活胱氨酸依賴的線粒體途徑，導(dǎo)致PGAM5的泛素化，從而導(dǎo)致HepG2細(xì)胞線粒體損傷和ROS產(chǎn)生，促進(jìn)線粒體凋亡。在體外獲得PGAM5 IE 12-mer肽和Keap1 Kelch結(jié)構(gòu)域的共結(jié)晶結(jié)構(gòu)。利用分子動(dòng)力學(xué)模擬確認(rèn)冬凌草乙素與Keap1-PGAM5復(fù)合物的結(jié)合?；谏疃纫蕾嚨膭?dòng)態(tài)模擬發(fā)現(xiàn)，冬凌草乙素可以誘導(dǎo)Keap1-PGAM5相互作用口袋的收緊，從而穩(wěn)定蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成。研究人員觀察到冬凌草乙素在BALB/c裸鼠異種移植腫瘤模型中能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。這些研究結(jié)果為基于Keap1-PGAM5復(fù)合物機(jī)制的黃酮醇類化合物的抗肝癌特性提供了新的見解。
  
  背景知識(shí)
  
  肝細(xì)胞癌(HCC)是一種與慢性肝病和肝硬化相關(guān)的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤。近年來(lái)，肝癌的發(fā)病率急劇上升，成為全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。發(fā)病率和死亡率之間的相關(guān)性(每年830000例死亡)表明了與這種疾病相關(guān)的不良預(yù)后。不幸的是，HCC通常很難在早期發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病例在中晚期被診斷出來(lái)。目前，免疫治療和化療是患者的較佳治療選擇。此外，大多數(shù)診斷為HCC的患者在手術(shù)切除或消融術(shù)后復(fù)發(fā)，或起初診斷時(shí)已處于晚期。因此，肝癌患者迫切需要更有效的治療方案，而分子靶向治療是一種較有前景的治療方法，與現(xiàn)有治療方法相比，可能在降低全身毒性和副作用的情況下提供更好的療效。
  
  PGAM5是一種線粒體蛋白，參與細(xì)胞死亡、代謝和應(yīng)激反應(yīng)等多種細(xì)胞過(guò)程。PGAM5水平升高與HCC、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和胃癌密切相關(guān)，但PGAM5在HCC中的確切作用尚不清楚。PGAM5主要由一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、一個(gè)包含調(diào)節(jié)多聚化基序的連接域、一個(gè)NxESGE基序和一個(gè)PGAM5結(jié)構(gòu)域組成。PGAM5的NxESGE基序與Keap1的Kelch結(jié)構(gòu)域相互作用，其c端與Bcl-xL結(jié)合。keap1依賴的泛素化導(dǎo)致蛋白酶體依賴的PGAM5和Bcl-xL降解，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前的研究表明，keap1介導(dǎo)的PGAM5泛素化降解在人結(jié)直腸癌(CRC)中是活躍的。此外，Keap1-PGAM5信號(hào)通路已在人類卵巢癌、乳腺癌、心力衰竭和心肌缺血再灌注損傷中進(jìn)行了研究。靶向Keap1-PGAM5復(fù)合物介導(dǎo)的新信號(hào)通路可能是改善HCC患者生存結(jié)局的一種新的治療策略。
  
  冬凌草乙素是從冬凌草中提取的一種二萜類化合物。冬凌草乙素具有多種免疫活性，包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗腫瘤作用。既往研究也表明，冬凌草乙素可以通過(guò)影響細(xì)胞代謝和鐵死亡介導(dǎo)的細(xì)胞死亡來(lái)抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。在癌癥方面，冬凌草乙素已被證明通過(guò)影響特定的信號(hào)通路如JAK2和STAT3信號(hào)通路誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。另一項(xiàng)研究表明，冬凌草乙素通過(guò)激活p38通路及其下游靶點(diǎn)caspase 3、Bax等誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。盡管冬凌草乙素對(duì)多種惡性腫瘤有效，但其在HCC中的確切功能和作用機(jī)制仍不清楚。
  
  冬凌草乙素通過(guò)PGAM5相關(guān)通路促進(jìn)線粒體凋亡
  
  PGAM5可以通過(guò)與Bcl-xL相互作用參與細(xì)胞凋亡。Bcl-2蛋白家族作為一種凋亡調(diào)節(jié)因子，包含了促凋亡和促生存兩種成員。由于Bcl-2家族驅(qū)動(dòng)線粒體外膜通透性改變，從而激活了依賴于凋亡誘導(dǎo)因子和caspase的細(xì)胞凋亡。在細(xì)胞凋亡過(guò)程中，線粒體外膜通透性的改變導(dǎo)致細(xì)胞色素c的釋放，進(jìn)而激活caspase。先前的研究表明，吡啶酮可以促進(jìn)PGAM5的泛素化。因此，研究人員推測(cè)吡啶酮可以通過(guò)泛素化PGAM5參與細(xì)胞凋亡。研究人員檢測(cè)了Bcl-2家族中與凋亡相關(guān)的蛋白質(zhì)，如Bax、Bad、Bcl-2和Mcl-1的蛋白表達(dá)水平。此外，用蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了吡啶酮處理后HepG2細(xì)胞中PGAM5和Bcl-xL的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，吡啶酮處理后的HepG2細(xì)胞中PGAM5和Bcl-xL的表達(dá)水平均顯著降低（分別降低0.6倍和0.4倍）。使用冬凌草乙素治療后，Bax和Bad的蛋白表達(dá)增加，而Bcl-2和Mcl-1的蛋白表達(dá)減少。與蛋白表達(dá)水平相似，冬凌草乙素顯著降低了HepG2細(xì)胞中Bcl-xL mRNA的表達(dá)，同時(shí)Bax和Bad的mRNA表達(dá)顯著增加。此外，冬凌草乙素治療后，Mcl-1的mRNA表達(dá)顯著降低。這些數(shù)據(jù)表明，冬凌草乙素可以通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2家族的凋亡蛋白來(lái)誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞發(fā)生凋亡。
  
  冬凌草乙素對(duì)肝癌細(xì)胞線粒體凋亡和ROS的影響
  
  研究人員進(jìn)一步研究了冬凌草乙素對(duì)線粒體的影響。首先，研究人員評(píng)估了冬凌草乙素處理對(duì)HepG2細(xì)胞線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)開放的影響。研究人員通過(guò)Cyto蛋白和轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)一步評(píng)估冬凌草乙素對(duì)caspase依賴通路的影響。綜上所述，研究結(jié)果表明冬凌草乙素處理激活了caspase依賴的線粒體通路，導(dǎo)致HepG2細(xì)胞線粒體損傷和ROS產(chǎn)生。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，本研究揭示了冬凌草乙素和Keap1-PGAM5復(fù)合物的藥理活性。冬凌草乙素促進(jìn)Keap1與PGAM5的相互作用，導(dǎo)致線粒體凋亡通路的激活。PGAM5上的殘基Glu79在復(fù)合體形成中起關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)開發(fā)HCC和其他癌癥的新治療策略具有啟示意義。
  
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