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  浙江大學(xué)王青青團(tuán)隊(duì)發(fā)文：發(fā)現(xiàn)抑制肝癌進(jìn)展新策略
  
  2024-08-15 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月13日，浙江大學(xué)王青青研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Berberine Protects against Hepatocellular Carcinoma Progression by Regulating Intrahepatic T Cell Heterogeneity”，本研究中，研究人員建立了原位肝癌小鼠模型，并使用不同劑量的BBR進(jìn)行治療。BBR可有效降低肝癌小鼠的腫瘤負(fù)荷。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)顯示BBR治療后腫瘤免疫格局的變化，揭示了T淋巴細(xì)胞效應(yīng)功能的增強(qiáng)。其中，BBR降低了TCRbhiPD-1hiCD69+CD27+效應(yīng)性CD8+ T淋巴細(xì)胞的比例，升高了Ly6ChiTCRb+CD69+CD27+CD62L+中央記憶性CD8+ T淋巴細(xì)胞的比例。單細(xì)胞RNA測(cè)序進(jìn)一步闡明了BBR對(duì)肝臟免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄譜的影響，并證實(shí)了肝癌免疫微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞的表型異質(zhì)性。此外，BBR可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫細(xì)胞之間的受體-配體相互作用來(lái)調(diào)節(jié)肝癌中的抗腫瘤免疫。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)提高了對(duì)BBR在預(yù)防HCC方面的作用的理解，強(qiáng)調(diào)了BBR在調(diào)節(jié)肝內(nèi)T細(xì)胞異質(zhì)性方面的作用。BBR有望成為一種抑制肝癌進(jìn)展的治療策略。
  
  背景知識(shí)
  
  肝癌是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，其中肝細(xì)胞癌(HCC)是常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌類型。在過(guò)去的十年中，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)、酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體在內(nèi)的全身治療已經(jīng)改變了HCC的傳統(tǒng)治療模式。據(jù)估計(jì)，單藥ICIs為15-20%的應(yīng)答者提供了實(shí)質(zhì)性的臨床益處，但面臨生物標(biāo)志物無(wú)法識(shí)別這一人群的挑戰(zhàn)。因此，有必要探索新的治療策略來(lái)改善HCC的治療前景。
  
  肝臟免疫微環(huán)境在肝癌的發(fā)生過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。例如，觀察到浸潤(rùn)腫瘤的T細(xì)胞和B細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致局部免疫激活和對(duì)肝癌進(jìn)展的控制。一項(xiàng)使用單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）的研究揭示，在肝癌微環(huán)境中，耗竭的CD8+T細(xì)胞和浸潤(rùn)的Treg細(xì)胞可能發(fā)生克隆擴(kuò)增。與在原發(fā)性肝癌中觀察到的典型的耗竭狀態(tài)不同，早期復(fù)發(fā)肝癌中的CD8+T細(xì)胞表現(xiàn)出類似于固有免疫的降低的細(xì)胞毒性和克隆擴(kuò)增，這可能解釋了與肝癌相關(guān)的受損抗腫瘤免疫功能和不良預(yù)后。因此，調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）可能有助于開(kāi)發(fā)有效的肝癌治療方法。
  
  黃連素（BBR）是一種從黃連、黃柏等植物的根、樹(shù)皮和根莖中提取的異喹啉生物堿，具有多種藥理作用。之前的研究表明，BBR通過(guò)減少糖異生和脂質(zhì)合成來(lái)緩解非酒精性脂肪性肝病。此外，BBR還被報(bào)道通過(guò)激活PPARδ觸發(fā)細(xì)胞凋亡并促進(jìn)腸道微生物產(chǎn)生的丁酸來(lái)抑制肝癌。近年來(lái)，研究人員越來(lái)越關(guān)注BBR的免疫調(diào)節(jié)特性。研究人員發(fā)現(xiàn)，BBR通過(guò)降低PD-L1表達(dá)和增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的免疫功能來(lái)抑制非小細(xì)胞肺癌。另一項(xiàng)研究表明，BBR促進(jìn)免疫抑制性M2巨噬細(xì)胞向腫瘤殺傷性M1巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤細(xì)胞毒性。然而，BBR調(diào)節(jié)肝癌免疫反應(yīng)的確切機(jī)制尚未被發(fā)現(xiàn)。
  
  BBR治療減輕肝癌小鼠的腫瘤負(fù)荷
  
  為了研究BBR治療HCC的潛力，研究人員建立了原位HCC小鼠模型。在適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后，將Hepa 1-6細(xì)胞注射到小鼠左葉肝臟中，然后給予小鼠腹腔內(nèi)BBR注射。根據(jù)BBR劑量，將小鼠分為三組：HC組（對(duì)照組）、LB組（低劑量BBR，10 mg/kg）和HB組（高劑量BBR，30 mg/kg）。每?jī)商旖o予BBR一次，共14天。在處死小鼠后，收集小鼠肝臟并切除腫瘤組織進(jìn)行進(jìn)一步分析。結(jié)果顯示，三組小鼠體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，接受BBR治療的小鼠腫瘤體積明顯減小。特別是與LB組相比，高劑量BBR治療顯示出更顯著的腫瘤體積和重量減少（p<0.05），表明BBR在減輕小鼠HCC負(fù)擔(dān)方面呈劑量依賴性趨勢(shì)。綜上所述，BBR在小鼠模型中顯示出減少腫瘤負(fù)荷的功效，提示其可能具有預(yù)防HCC進(jìn)展的功能。
  
  BBR治療能減少HCC小鼠體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷
  
  BBR增強(qiáng)肝癌免疫細(xì)胞間的相互作用與通訊
  
  CellChat被用來(lái)確定各種免疫細(xì)胞類型之間的配體-受體相互作用和通信網(wǎng)絡(luò)。與HC組相比，研究人員觀察到高劑量BBR治療后整體細(xì)胞間相互作用的增加。配體-受體分析揭示，高劑量BBR主要通過(guò)趨化因子配體-受體對(duì)（如CCL3-CCR5、CCL5-CCR5、CXCL16-CXCR6）以及SPP1-(ITGA+ITGB)配體/受體對(duì)（如SPP1-(ITGA4+ITGB1)、SPP1-(ITGAV+ITGB1)）調(diào)節(jié)肝臟免疫細(xì)胞向CD4+T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，BBR主要通過(guò)包括CCL5-CCR1、CCL5-CCR5、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）-（CD74+CD44）、LGALS9-CD44、LGALS9-CD45、LGALS9-HAVCR2和SPP1-(ITGA+ITGB)在內(nèi)的配體/受體對(duì)介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞與免疫細(xì)胞如MoMF和庫(kù)普弗細(xì)胞之間的細(xì)胞間通信。
  
  此外，高劑量BBR通過(guò)CCL3-CCR5、CCL5-CCR5、CXCL6-CXCR6和SPP1-(ITGA4+ITGB1)等配體-受體對(duì)調(diào)節(jié)肝癌免疫細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞之間的相互作用。BBR主要通過(guò)CCL5-CCR1、CCL5-CCR5和SPP1-(ITGA+ITGB)等配體-受體對(duì)促進(jìn)CD8+T細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞之間的通信。此外，高劑量BBR治療還可在CD8+T細(xì)胞中誘導(dǎo)特定的信號(hào)，包括TGFβ、IL1和GDF。綜上所述，高劑量BBR的抗肝癌作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)由細(xì)胞因子和趨化因子介導(dǎo)的免疫細(xì)胞之間的配體-受體相互作用，從而調(diào)節(jié)肝臟免疫微環(huán)境實(shí)現(xiàn)的。
  
  研究小結(jié)
  
  總之，本研究結(jié)果表明，BBR通過(guò)調(diào)節(jié)肝內(nèi)T淋巴細(xì)胞的異質(zhì)性來(lái)阻止HCC的發(fā)展，具體來(lái)說(shuō)就是增加中央記憶CD8+T細(xì)胞的比例，同時(shí)減少效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的比例，從而逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。此外，BBR還可通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子以及影響其分化狀態(tài)來(lái)抑制HCC。本研究為BBR在HCC中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制提供了新的見(jiàn)解，表明其在HCC管理方面具有潛在的應(yīng)用前景。
  
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