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  AMDHD1有望成為治療膽管癌的新型生物標(biāo)志物
  
  2024-08-19 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年8月14日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院附屬北京協(xié)和醫(yī)院李秉璐團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death & Differentiation》上發(fā)表了題為“AMDHD1 acts as a tumor suppressor and contributes to activation of TGF-β signaling pathway in cholangiocarcinoma”的研究論文。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了AMDHD1在腫瘤發(fā)生過程中在TGF-β信號(hào)通路中的關(guān)鍵參與，將AMDHD1定位為CCA的潛在新型治療生物標(biāo)志物。
  
  研究介紹
  
  膽管癌（CCA）起源于膽管的上皮細(xì)胞，是第二常見的原發(fā)性肝膽惡性腫瘤。根據(jù)解剖學(xué)上的區(qū)別，CCA分為肝內(nèi)CCA（iCCA）、肺門周圍CCA（pCCA）和遠(yuǎn)端CCA（dCCA）亞型。東南亞地區(qū)CCA的發(fā)病率明顯較高，尤其是中國和泰國，年均增長4.4%，主要原因是iCCA病例增加，而pCCA和dCCA的發(fā)病率正在下降或保持穩(wěn)定。CCA是致命的消化道腫瘤之一，其5年總生存率（OS）僅為7%-20%。根治性手術(shù)為早期診斷的患者，提供了唯一可能的治療方法；然而，對(duì)于不可切除或轉(zhuǎn)移性病例的選擇，仍然嚴(yán)重有限。根據(jù)ABC-02試驗(yàn)，吉西他濱和順鉑聯(lián)合治療，一直是晚期CCA的標(biāo)準(zhǔn)一線全身治療。近年來，包pemigatinib、durvalumab、infgratinib和ivosidenib在內(nèi)的幾種創(chuàng)新療法，已被批準(zhǔn)用于改善患者預(yù)后。盡管取得了這些進(jìn)展，但CCA患者的長期生存率仍然令人失望，這主要是由于該疾病的侵襲性和早期腫瘤復(fù)發(fā)的傾向。因此，確定用于早期診斷的新型生物標(biāo)志物，并探索CCA致癌和進(jìn)展的分子機(jī)制，具有重要意義。
  
  含酰胺水解酶結(jié)構(gòu)域1（AMDHD1），也稱為HMFT1272，定位于染色體12q23.1，并編碼一種在組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和維生素D代謝途徑中，起關(guān)鍵作用的酶。AMDHD1已被確定為肝臟特異性基因，受HNF4α和miR-122的負(fù)調(diào)控，在肝臟發(fā)育中發(fā)揮重要作用。近期的研究已經(jīng)開始闡明，其參與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，在肝細(xì)胞癌和腎上腺癌中觀察到AMDHD1的下調(diào)。此外，AMDHD1內(nèi)的單核苷酸多態(tài)性，特別是rs11826 C>T，與其表達(dá)的上調(diào)有關(guān)，從而提供了對(duì)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)作用。在目前的研究中，團(tuán)隊(duì)證明了AMDHD1與SMAD4和SMAD2/3相互作用，激活了轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）信號(hào)通路，隨后抑制了CCA細(xì)胞的惡性特征，揭示了AMDHD1在癌癥生物學(xué)中的作用，并為治療干預(yù)，提供了潛在的新途徑。
  
  TGF-β信號(hào)通路有助于調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生物學(xué)過程，包括細(xì)胞增殖、遷移、凋亡、分化，以及腫瘤起始和進(jìn)展。SMAD蛋白在TGF-β通路中，充當(dāng)關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，將細(xì)胞外信號(hào)直接傳遞到細(xì)胞核。當(dāng)TGF-β與其兩個(gè)跨膜受體TGF-βRI和TGF-βRII結(jié)合時(shí)，TGF-β信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活開始，這觸發(fā)了SMAD2/3的磷酸化，并促使它們與SMAD4結(jié)合。然后，這種新形成的異二聚體SMAD復(fù)合物遷移到細(xì)胞核并調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，從而影響一系列生物過程，并導(dǎo)致細(xì)胞狀態(tài)特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控。TGF-β/SMAD信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在腫瘤發(fā)生中的作用是矛盾的，因?yàn)樗瓤梢砸种颇[瘤，也可以致癌，這取決于癌癥的類型和階段。在腫瘤發(fā)展的早期階段，TGF-β信號(hào)通過阻斷細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡起到抑制作用。然而，隨著腫瘤的進(jìn)展，癌細(xì)胞越來越多地忽視抑制信號(hào)，開始分泌TGF-β蛋白，從而促進(jìn)腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移和免疫逃避。破譯驅(qū)動(dòng)TGF-β信號(hào)從腫瘤抑制因子轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┮蜃拥臈l件和機(jī)制，仍然是癌癥生物學(xué)中一項(xiàng)重大而持久的挑戰(zhàn)。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)利用多個(gè)生物信息學(xué)數(shù)據(jù)集，并分析了108個(gè)臨床樣本，來評(píng)估AMDHD1在CCA中的表達(dá)，檢查其與臨床病理特征和患者生存率的相關(guān)性。此外，團(tuán)隊(duì)探索了AMDHD1在體內(nèi)和體外，對(duì)CCA細(xì)胞增殖和遷移的抑制功能。蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，AMDHD1通過TGF-β依賴性機(jī)制，減輕了CCA細(xì)胞的惡性腫瘤。SMAD4是AMDHD1誘導(dǎo)的TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活的關(guān)鍵介質(zhì)。AMDHD1與SMAD4的MH2功能域結(jié)合，阻止泛素介導(dǎo)的SMAD4蛋白降解，從而增強(qiáng)其穩(wěn)定性。此外，AMDHD1可促進(jìn)SMAD2/3的磷酸化，通過其與這些分子的相互作用，進(jìn)一步放大TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)。
  
  研究進(jìn)展
  
  AMDHD1促進(jìn)凋亡并阻滯CCA的細(xì)胞周期
  
  為了更深入地研究AMDHD1的生理功能，團(tuán)隊(duì)使用cBioPortal數(shù)據(jù)庫確定了304個(gè)與AMDHD1相關(guān)的共表達(dá)基因，并進(jìn)行了GO和KEGG分析。AMDHD1可能主要定位于細(xì)胞質(zhì)中，并參與蛋白水解、細(xì)胞生長、凋亡、EMT和SMAD蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程。AMDHD1及其共表達(dá)基因，可能參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、TGF-β信號(hào)通路、AMPK信號(hào)通路和氨基酸的生物合成。
  
  AMDHD1的過表達(dá)，增加了凋亡HUCCT1和QBC939細(xì)胞的百分比，而敲低AMDHD1降低了RBE和HCCC-9810細(xì)胞系的凋亡。AMDHD1過表達(dá)上調(diào)了BAX和裂解CASP3的表達(dá)，同時(shí)降低了BID和BCL-2的水平。相反，敲低AMDHD1導(dǎo)致BAX和裂解的CASP3表達(dá)降低，以及BID和BCL-2水平升高。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，AMDHD1可以激活CCA細(xì)胞中的凋亡途徑，強(qiáng)調(diào)了其在癌癥生物學(xué)中的潛在意義。
  
  AMDHD1的過表達(dá)，導(dǎo)致HUCCT1和QBC939在細(xì)胞周期的G1/S期積累，而HUCCT1細(xì)胞系中的AMDHD1敲低，導(dǎo)致G1期細(xì)胞百分比增加。過表達(dá)AMDHD1的CCA細(xì)胞中，細(xì)胞周期抑制劑p21上調(diào)，CDK4和CCND1水平降低。相比之下，具有AMDHD1敲低的細(xì)胞表現(xiàn)出p21水平降低，CDK4和CCND1表達(dá)增加。鑒于CDK4和CCND1是從G1期過渡到S期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，AMDHD1可以阻礙G1/S通過p21/CDK4通路的進(jìn)展，凸顯了其在CCA細(xì)胞周期中的潛在調(diào)控作用。
  
  AMDHD1促進(jìn)膽管癌（CCA）細(xì)胞凋亡并阻滯細(xì)胞周期。
  
  AMDHD1與CCA中SMAD4的表達(dá)相關(guān)
  
  AMDHD1過表達(dá)誘導(dǎo)的腫瘤生長抑制，在SMAD4 耗盡后被逆轉(zhuǎn)。SMAD4蛋白在AMDHD1-OV組，腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)。與對(duì)照組相比，AMDHD1-OV組Ki67、CD31和CD34的表達(dá)水平降低，SMAD4下調(diào)后，表達(dá)水平降低被抵消。此外，AMDHD1過表達(dá)組的TUNEL染色水平增強(qiáng)，SMAD4敲低后TUNEL染色水平降低。根據(jù)AMDHD1和SMAD4的表達(dá)水平，CCA患者分為3組：AMDHD1和SMAD4均高表達(dá)的A組（n=37），混合表達(dá)譜的B組（AMDHD1高和SMAD4低表達(dá)，反之亦然；n = 30），以及AMDHD1和SMAD4均低表達(dá)的C組（n = 29）。A組的OS率較高，而C組的OS率較差。這些發(fā)現(xiàn)表明，AMDHD1和SMAD4表達(dá)水平低的CCA患者，發(fā)生侵襲性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。
  
  AMDHD1與膽管癌（CCA）中的SMAD4相關(guān)。
  
  研究結(jié)論
  
  識(shí)別新的驅(qū)動(dòng)基因并闡明其調(diào)控腫瘤起始和進(jìn)展的分子機(jī)制，在開發(fā)靶向治療和改善CCA患者預(yù)后方面，具有巨大的潛力。在本研究中，團(tuán)隊(duì)初步發(fā)現(xiàn)CCA中AMDHD1下調(diào)，這與不良的臨床病理特征和不良預(yù)后有關(guān)，提示AMDHD1可能作為CCA的預(yù)后標(biāo)志物。AMDHD1的過表達(dá)在體外顯著抑制了CCA細(xì)胞的增殖和遷移，并在體內(nèi)抑制了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。此外，AMDHD1被證明可以通過p21/CDK4通路破壞G1/S期進(jìn)程，并觸發(fā)CCA細(xì)胞中的凋亡通路。蛋白質(zhì)組學(xué)測序分析，證實(shí)了AMDHD1在CCA中的生物學(xué)意義，將其作用歸因于TGF-β信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。
  
  多種功能富集分析表明，AMDHD1與其共表達(dá)基因、差異表達(dá)蛋白和結(jié)合伙伴一起，參與TGF-β信號(hào)通路。AMDHD1的過表達(dá)，導(dǎo)致CCA細(xì)胞中p21和PAI-1的上調(diào)和c-Myc的下調(diào)，表明AMDHD1直接增強(qiáng)了TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)。此外，AMDHD1對(duì)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)直接靶點(diǎn)和CCA細(xì)胞惡性表型的影響，被TGF-β受體抑制劑消除，表明AMDHD1以TGF-β依賴性方式運(yùn)行?？紤]到AMDHD1在TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)中的支持作用，CCA中AMDHD1的缺失和突變，可能會(huì)損害TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的腫瘤抑制功能，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。
  
  AMDHD1通過MH2結(jié)構(gòu)域，與SMAD4相互作用。這種相互作用阻礙了SMAD4泛素化和降解，從而提高了SMAD4水平，并降低了CCA細(xì)胞的活力和遷移。AMDHD1介導(dǎo)的pSMAD2/3，對(duì)它們的相互作用至關(guān)重要，強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步研究受AMDHD1影響的pSMAD2/3上的特定磷酸化位點(diǎn)，及其在TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)中的作用的重要性。綜上所述，團(tuán)隊(duì)提出了一種調(diào)控模型，其中AMDHD1通過MH2結(jié)構(gòu)域相互作用抑制SMAD4降解，同時(shí)促進(jìn)SMAD2/3磷酸化，從而激活TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，并影響CCA中的細(xì)胞周期、凋亡和侵襲動(dòng)力學(xué)。AMDHD1可以同時(shí)與SMAD4和SMAD2/3結(jié)合，未來需要進(jìn)一步研究AMDHD1是否充當(dāng)支架蛋白，促進(jìn)SMAD蛋白的整合和核易位。團(tuán)隊(duì)基于AMDHD1和SMAD4的表達(dá)水平建立了預(yù)后分層，揭示了AMDHD1和SMAD4水平均低的CCA患者，表現(xiàn)出較差的OS。這些結(jié)果表明，AMDHD1和SMAD4表達(dá)的聯(lián)合分析，可以作為識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)和侵襲性CCA形式的寶貴工具。未來的研究，可能涉及在臨床前CCA模型中開發(fā)通過外泌體或納米探針介導(dǎo)的遞送系統(tǒng)，強(qiáng)制表達(dá)AMDHD1的治療策略。
  
  總之，本研究闡明了一種新的調(diào)控機(jī)制，其中AMDHD1阻礙泛素介導(dǎo)的SMAD4降解，并協(xié)同增強(qiáng)SMAD2/3的磷酸化，從而激活TGF-β信號(hào)通路，并導(dǎo)致CCA細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的抑制。研究結(jié)果將AMDHD1定位為關(guān)鍵的預(yù)后標(biāo)志物和腫瘤抑制因子，通過AMDHD1和SMAD4在CCA中的聯(lián)合靶向，提供了一種新的治療途徑。
  
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