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  協(xié)和醫(yī)學(xué)院王艷團(tuán)隊(duì)：MTA1有望成為乳腺癌治療的新靶點(diǎn)
  
  2024-08-20 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年8月17日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院王艷團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了題為“The feedback loop between MTA1 and MTA3/TRIM21 modulates stemness of breast cancer in response to estrogen”的研究論文。本研究揭示了MTA1和MTA3/TRIM21之間的負(fù)調(diào)控關(guān)系。MTA1和MTA3之間的串?dāng)_，調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的惡性腫瘤，包括增殖、侵襲、EMT和干性。TRIM21會影響MTA1的穩(wěn)定性。
  
  研究介紹
  
  乳腺癌嚴(yán)重影響全球女性健康，占女性惡性腫瘤的31%，占女性惡性腫瘤死亡人數(shù)的15%。腫瘤轉(zhuǎn)移是乳腺癌生存率低的一個必要原因。惡性腫瘤的癌癥干性和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），是影響腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素。
  
  EMT是一個多步驟的動態(tài)過程，在惡性腫瘤的進(jìn)展中，起著至關(guān)重要的作用。調(diào)控EMT的轉(zhuǎn)錄因子，包括SNAI1、Twist1、ZEB1和ZEB2。癌細(xì)胞通過促進(jìn)EMT獲得干性，從而通過表觀遺傳調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)侵襲性轉(zhuǎn)移。先前的研究報道，上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）促進(jìn)癌細(xì)胞自我更新和骨轉(zhuǎn)移。
  
  核小體重塑去乙酰酶復(fù)合物（NuRD）和組蛋白去乙?；福℉DAC）作為染色質(zhì)重塑復(fù)合物，通過調(diào)節(jié)組蛋白去乙?；瑏硪种妻D(zhuǎn)錄。MTA家族包括MTA1、MTA2和MTA3，調(diào)節(jié)下游基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因是NuRD復(fù)合物的重要組成部分。MTA1、MTA2和MTA3的N端區(qū)域高度同源，而C端僅在MTA1中包含獨(dú)特的富含脯氨酸的區(qū)域。C末端的差異，是MTA1和MTA3在腫瘤中作用不同的原因。與MTA1和MTA3不同，在腫瘤發(fā)生過程中，MTA2的表達(dá)幾乎沒有變化。近期的研究表明，MTA1在多種腫瘤中過表達(dá)，包括乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌和肝癌。MTA1參與惡性轉(zhuǎn)化的各個步驟，包括侵襲、EMT、DNA損傷、血管生成、炎癥、轉(zhuǎn)移和耐藥性。它通過與NuRD復(fù)合物結(jié)合，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用，并阻斷雌激素刺激的ESR1轉(zhuǎn)錄。
  
  MTA3主要通過NuRD復(fù)合物發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用，以抑制癌細(xì)胞的干性和轉(zhuǎn)移，并抑制腫瘤發(fā)生。團(tuán)隊(duì)之前的研究表明，MTA3/GATA結(jié)合蛋白3（GATA3）/G9A復(fù)合物，可以轉(zhuǎn)錄抑制轉(zhuǎn)錄因子ZEB2，以抑制乳腺癌變。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)研究了MTA1是否在乳腺癌組織中過表達(dá)，以及它是否與乳腺癌患者的生存率低相關(guān)。MTA3表達(dá)在乳腺癌中逐漸下調(diào)，MTA3的缺失促進(jìn)乳腺癌的疾病進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MTA1和MTA3被特定的轉(zhuǎn)錄因子識別，并在乳腺癌中發(fā)揮相反的作用。
  
  研究進(jìn)展
  
  MTA1通過阻礙MTA3/TRIM21的表達(dá)，來促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和癌癥干性
  
  乳腺癌細(xì)胞中的EdU測定表明，MTA1敲低介導(dǎo)的增殖減少，被 MTA3或TRIM21敲低逆轉(zhuǎn)。MTA1過表達(dá)，促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的侵襲性，而MTA3或TRIM21的過表達(dá)，使其恢復(fù)到正常水平。MDA-MB-231細(xì)胞中MTA1的功能喪失，降低了侵襲性，通過共敲低MTA3或TRIM21，侵襲性得到了部分恢復(fù)。這些結(jié)果表明，MTA1通過抑制MTA3的表達(dá)，來促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲性和干性。
  
  MTA1表達(dá)受TRIM21介導(dǎo)的泛素化調(diào)控，ERα促進(jìn)TRIM21轉(zhuǎn)錄激活。
  
  MTA1上調(diào)是預(yù)后不良的標(biāo)志，而MTA3和TRIM21與多種癌癥的良好預(yù)后相關(guān)
  
  與正常組織中相比，MTA1在乳腺癌組織中的表達(dá)顯著上調(diào)，而MTA3和TRIM21的表達(dá)則相反。MTA1表達(dá)與癌癥組織學(xué)分級呈正相關(guān)，MTA3和TRIM21的表達(dá)量正相關(guān)。MTA1表達(dá)與MTA3和TRIM21表達(dá)呈負(fù)相關(guān) （Fig.Kaplan-Meier生存分析顯示，較高的MTA1表達(dá)水平，對乳腺癌患者的RFS和OS不利）。這也適用于宮頸鱗狀細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌和肉瘤。
  
  基于MTA1/MTA3或MTA1/TRIM21的反向表達(dá)，對患者進(jìn)行分層，提高了MTA1的預(yù)測能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，MTA1、MTA3和TRIM21是乳腺癌的潛在生物標(biāo)志物。
  
  MTA1在乳腺癌中上調(diào)，是一種潛在的癌癥生物標(biāo)志物。
  
  研究結(jié)論
  
  乳腺癌干細(xì)胞，參與乳腺癌發(fā)展的多個步驟，包括侵襲和轉(zhuǎn)移。癌癥干細(xì)胞的產(chǎn)生是由EMT介導(dǎo)的，EMT促進(jìn)細(xì)胞去極化和自我更新，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。本研究確定了乳腺癌干性的多個調(diào)節(jié)因子，并表明MTA1通過與EMT相互作用，抑制MTA3和TRIM21的表達(dá)，來影響癌癥干樣狀態(tài)。
  
  本研究首次證明TRIM21與MTA1相互作用，以調(diào)節(jié)其蛋白質(zhì)的泛素化，并減弱MTA1的蛋白質(zhì)表達(dá)水平。TRIM21參與癌癥的進(jìn)展，主要是代謝、免疫調(diào)節(jié)和癌癥治療。TRIM21介導(dǎo)支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶2（BCAT2）的降解，抑制胰腺導(dǎo)管腺癌的形成和進(jìn)展。TRIM21介導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）自噬溶酶體途徑的降解，從而抑制急性髓系白血病的增殖。研究結(jié)果表明，TRIM21影響MTA1的穩(wěn)定性，阻礙乳腺癌的增殖、侵襲、EMT和癌癥的干性，并與MTA3協(xié)同作用，以維持上皮穩(wěn)態(tài)。
  
  總之，本研究提供了機(jī)制上的理解，即MTA1和MTA3、MTA1和TRIM21響應(yīng)雌激素的負(fù)反饋回路，是為了調(diào)節(jié)乳腺癌中的癌癥干細(xì)胞命運(yùn)和EMT。MTA1通過轉(zhuǎn)錄，抑制MTA3和TRIM21發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。相反，MTA3通過轉(zhuǎn)錄，調(diào)控抑制MTA1 mRNA的表達(dá)，而TRIM21影響MTA1的穩(wěn)定性。研究結(jié)果增加了對EMT和干性調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性的觀察，并表明MTA1是乳腺癌診斷和前瞻性治療靶點(diǎn)的潛在生物標(biāo)志物，MTA3和TRIM21是乳腺癌的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物。
  
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