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  南方醫(yī)科大學(xué)發(fā)文：揭示小細(xì)胞肺癌化療耐藥治療新策略
  
  2024-08-20 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月13日，南方醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“CDK4/6 Inhibitors Impede Chemoresistance and Inhibit Tumor Growth of Small Cell Lung Cancer”，本研究中，本研究通過(guò)建立小鼠模型、SCLC細(xì)胞系來(lái)源的異種移植(CDX)模型和SCLC患者來(lái)源的異種移植(PDX)模型來(lái)揭示CDK4/6is對(duì)SCLC化療耐藥的潛在影響。本研究發(fā)現(xiàn)，cdk4 /6是帕博西尼(PD)或瑞博西尼(LEE)聯(lián)合化療藥物顯著抑制SCLC腫瘤生長(zhǎng)。從機(jī)制上講，cdk4 /6在SCLC中不通過(guò)典型的(RB)依賴軸發(fā)揮作用。cdk4 /6通過(guò)ambra1 -溶酶體信號(hào)通路誘導(dǎo)損傷性自噬。AMBRA1蛋白表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致CDK6通過(guò)自噬降解，隨后TFEB和TFE3核易位抑制導(dǎo)致溶酶體相關(guān)基因水平下調(diào)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)CDK6在SCLC腫瘤中的表達(dá)高于正常組織，并與SCLC患者的生存和預(yù)后相關(guān)。最后，這些發(fā)現(xiàn)表明，CDK4/6is聯(lián)合化療可能是SCLC患者的潛在治療選擇。
  
  背景知識(shí)
  
  SCLC是一種侵襲性疾病，約占肺癌病例的15%。SCLC是一種預(yù)后較差的惡性腫瘤，具有快速生長(zhǎng)、早期轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和初始治療反應(yīng)性的特點(diǎn)。轉(zhuǎn)移性SCLC的主要一線治療是化療，通常是鉑類和依托泊苷或伊立替康聯(lián)合治療。對(duì)于非轉(zhuǎn)移性疾病，誘導(dǎo)放化療后無(wú)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)考慮預(yù)防性腦照射。SCLC患者對(duì)一線鉑類化療非常敏感，超過(guò)50%的患者有效。然而，在短暫的緩解后，臨床試驗(yàn)中的中位無(wú)進(jìn)展生存期不到5個(gè)月。作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌程序性腫瘤，SCLC在病理學(xué)和分子生物學(xué)上均不同于其他肺癌類型。TP53和RB1的失活是SCLC常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變。其他信號(hào)通路如Notch信號(hào)、活化B細(xì)胞的核因子K輕鏈增強(qiáng)子信號(hào)也常被中斷。SCLC的高突變負(fù)荷可能為其治療干預(yù)提供機(jī)會(huì)。
  
  CDK4/6的藥物抑制劑在乳腺癌和其他類型癌癥患者中顯示出有前景的療效。CDK4/6抑制劑的主要作用機(jī)制是抑制RB1蛋白磷酸化和誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯。最近的研究表明，CDK4/6抑制劑可通過(guò)其他方式改變癌細(xì)胞生物學(xué)，如調(diào)節(jié)絲裂原激酶信號(hào)的調(diào)節(jié)、增強(qiáng)癌細(xì)胞的免疫原性和誘導(dǎo)癌細(xì)胞的衰老表型。然而，幾乎所有的信號(hào)都是通過(guò)介導(dǎo)RB1的功能來(lái)促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程的，而RB1的功能是通過(guò)細(xì)胞周期蛋白-CDK復(fù)合物的單磷酸化和隨后的過(guò)度磷酸化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。最近，一項(xiàng)研究表明，在接受化療的SCLC患者中，CDK4/6抑制可通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞活化來(lái)增強(qiáng)化療療效。然而，一項(xiàng)臨床研究表明，化療前給予CDK4/6抑制劑改善了患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量，而對(duì)廣泛期小細(xì)胞肺癌的化療無(wú)影響。除了誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，CDK4/6抑制劑發(fā)揮抗腫瘤活性的其他機(jī)制需要闡明。
  
  細(xì)胞周期蛋白依賴激酶6參與SCLC化療耐藥
  
  為了評(píng)估耐藥SCLC細(xì)胞的基因表達(dá)譜，研究人員首先進(jìn)行了mRNA測(cè)序并鑒定了5374個(gè)差異表達(dá)基因。與H69細(xì)胞相比，H69AR細(xì)胞中1307個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，3067個(gè)基因表達(dá)下調(diào)。與H69細(xì)胞相比，CDK6是H69AR細(xì)胞中上調(diào)的基因之一，研究人員通過(guò)qPCR和蛋白質(zhì)免疫印跡驗(yàn)證了部分上調(diào)的mRNA結(jié)果。研究人員進(jìn)行了qPCR分析，發(fā)現(xiàn)與H69和H446細(xì)胞相比，CDK6, CDK4, RB1和Cyclin D1在H69AR和H446DDP細(xì)胞中上調(diào)。為了驗(yàn)證CDK4/6抑制劑與化療藥物之間的協(xié)同作用，研究人員進(jìn)行了這些藥物之間的協(xié)同分析。結(jié)果表明，PD和LEE均與VP16有協(xié)同作用。在H69、H446和H446DDP中，PD和LEE與VP16的協(xié)同效應(yīng)見(jiàn)圖S1C。為了進(jìn)一步證實(shí)RNA測(cè)序結(jié)果，研究人員進(jìn)行了蛋白質(zhì)印跡實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與H69和H446細(xì)胞相比，H69AR和H446DDP細(xì)胞中CDK6蛋白表達(dá)上調(diào)，而CDK4蛋白表達(dá)沒(méi)有上調(diào)。為了揭示CDK6在SCLC化療耐藥中的作用，研究人員使用CRISPR敲除質(zhì)粒(CDK6 sgRNA)和CDK6 siRNA敲除CDK6。轉(zhuǎn)染CDK6 sgRNA質(zhì)粒和CDK6 siRNA后，研究人員使用化療藥物處理細(xì)胞。結(jié)果顯示，在H69AR細(xì)胞中，CDK6敲除或敲低可顯著降低化療藥物的IC50值。同時(shí)，在H69細(xì)胞中使用腺病毒過(guò)表達(dá)CDK6, CDK6過(guò)表達(dá)增加了H69細(xì)胞中化療藥物的IC50值。CDK6敲低降低了化療處理的H446DDP細(xì)胞的IC50值，而CDK6過(guò)表達(dá)增加了化療處理的H446細(xì)胞的IC50值。隨后，研究人員在化療處理的細(xì)胞中檢測(cè)細(xì)胞活力，結(jié)果表明SCLC化療耐藥細(xì)胞對(duì)化療藥物耐藥，導(dǎo)致更高的IC50值。CDK4/6抑制劑的主要作用是通過(guò)細(xì)胞周期蛋白- CDK復(fù)合物的單磷酸化和隨后的過(guò)度磷酸化來(lái)介導(dǎo)RB1的功能。作為一種RB1失活的細(xì)胞類型，SCLC細(xì)胞似乎不是CDK4/6抑制劑的靶點(diǎn)。意外的是，PD(0.5μm)或LEE(0.8μm)不僅下調(diào)了化療藥物對(duì)H69AR和H446DDP細(xì)胞的IC50值，而且下調(diào)了H69和H446細(xì)胞的IC50值。PD和LEE是一系列1- h -吡唑-3-碳卡胺衍生物的一部分，已對(duì)其CDK抑制活性進(jìn)行了評(píng)估。研究人員進(jìn)行了蛋白質(zhì)印跡分析，發(fā)現(xiàn)PD或LEE處理誘導(dǎo)的CDK6蛋白表達(dá)下調(diào)具有時(shí)間依賴性。這提示CDK6參與SCLC化療耐藥的發(fā)生，靶向CDK6可能在體外逆轉(zhuǎn)SCLC化療耐藥。
  
  細(xì)胞周期蛋白依賴激酶6參與了SCLC的化療耐藥
  
  研究小結(jié)
  
  總之，研究人員提供了有力的證據(jù)證明CDK4/6抑制劑能夠抑制小細(xì)胞肺癌的化療耐藥性。研究人員還證明，CDK4/6抑制劑通過(guò)破壞溶酶體功能導(dǎo)致化療耐藥的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞死亡。研究人員提供了證據(jù)證明CDK4/6抑制劑能夠克服小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的化療耐藥性，并證實(shí)CDK4/6抑制劑在溶酶體活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用。這些發(fā)現(xiàn)為CDK4/6抑制劑在小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用提供了基本機(jī)制支持，這可能是逆轉(zhuǎn)小細(xì)胞肺癌化療耐藥性的一種可能的治療方法。
  
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