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  中山大學(xué)黃曦團(tuán)隊(duì)發(fā)文：發(fā)現(xiàn)肺癌抑制新策略
  
  2024-08-20 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月13日，中山大學(xué)黃曦研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Galectin-3 induces pathogenic immunosuppressive macrophages through interaction with TREM2 in lung cancer”，本研究發(fā)現(xiàn)，通過CCL2-CCR2趨化軸，腫瘤組織內(nèi)會招募到大量TREM2+巨噬細(xì)胞。Galectin-3會抑制TREM2介導(dǎo)的吞噬作用，并促進(jìn)TREM2+巨噬細(xì)胞向具有減弱抗原呈遞和共刺激功能的免疫抑制性TAMs轉(zhuǎn)化，無論是在體外還是體內(nèi)都是如此。Galectin-3可能是TREM2的潛在配體。通過基因和藥物手段阻斷TREM2和Galectin-3的活性，可以在皮下和原位腫瘤模型中顯著抑制肺癌的進(jìn)展，從而重塑腫瘤免疫微環(huán)境。本研究揭示了肺癌TAMs中以前未知的Galectin-3與TREM2之間的關(guān)聯(lián)，并表明同時抑制Galectin-3和TREM2可能是治療肺癌的有效療法。
  
  背景知識
  
  免疫系統(tǒng)對于防止腫瘤形成至關(guān)重要；然而，腫瘤細(xì)胞通常會誘導(dǎo)一種免疫抑制的腫瘤微環(huán)境（TME），以積極抑制免疫反應(yīng)以逃避免疫監(jiān)視。例如，癌癥細(xì)胞可以通過與適應(yīng)性免疫檢查點(diǎn)（如程序性死亡受體1（PD-1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4））結(jié)合直接抑制T細(xì)胞反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法已在包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎癌在內(nèi)的多種癌癥中顯示出效用。然而，由于缺乏腫瘤新抗原、無法逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭以及腫瘤組織中存在免疫抑制性免疫細(xì)胞（如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs））等限制因素，只有少數(shù)患者對治療有反應(yīng)。TAMs是TME中重要的固有免疫細(xì)胞群體，約占局部造血細(xì)胞的一半，其活性和可塑性存在顯著差異，從抗腫瘤到促腫瘤不等。循環(huán)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境中的招募主要通過CCL2、CCL5和CXCL12等趨化因子介導(dǎo)。
  
  TAMs通過分泌白細(xì)胞介素-10（IL-10）來抑制CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）的功能并產(chǎn)生免疫抑制作用。在臨床上，腫瘤組織內(nèi)TAMs的數(shù)量增加與多種實(shí)體瘤的不良預(yù)后相關(guān)，這表明它們作為腫瘤微環(huán)境中核心免疫抑制介質(zhì)的重要性。然而，靶向TAMs減少的療法會導(dǎo)致較差的抗腫瘤反應(yīng)。因此，需要開發(fā)新的策略來精確靶向TAMs并提高靶向TAMs的療法的有效性和安全性。TREM2在TAMs中促進(jìn)不同癌癥中免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。具體來說，TREM2在TAMs中通過重塑腫瘤浸潤性髓系細(xì)胞的微環(huán)境，促進(jìn)結(jié)直腸癌、卵巢癌和肝細(xì)胞癌（HCC）在經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）后的腫瘤進(jìn)展，并減弱CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤能力。此外，在食管腺癌中觀察到，TREM2在癌細(xì)胞中的表達(dá)直接促進(jìn)其生存。然而，在膠質(zhì)瘤中，TREM2通過增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用和促進(jìn)與MHC-II相關(guān)的CD4+T細(xì)胞反應(yīng)來抑制腫瘤進(jìn)展?？傊?，基于TREM2的不同表達(dá)模式和生理功能以及不同癌癥類型的異質(zhì)性，TREM2對腫瘤進(jìn)展產(chǎn)生相反的影響。在肺癌中，TREM2+DC表現(xiàn)出免疫抑制的腫瘤促進(jìn)特性，然而，在肺癌免疫反應(yīng)期間TAMs中TREM2的上游調(diào)節(jié)因子需要進(jìn)一步闡明。
  
  將TREM2敲除與Galectin-3抑制劑GB1107聯(lián)合治療可顯著抑制肺癌進(jìn)展
  
  為了探究galactin-3與TREM2之間的相互作用是否影響肺癌的進(jìn)展，研究人員在WT和TREM2f/f-Lyz2-Cre小鼠中建立了肺癌皮下移植瘤模型，并每日給予GB1107治療。結(jié)果顯示，TREM2f/f-Lyz2-Cre小鼠腫瘤體積和重量減小，腫瘤生長速度減慢，galactin-3抑制劑GB1107與TREM2的聯(lián)合治療顯著降低了腫瘤負(fù)荷。為了進(jìn)一步探究galactin3-TREM2相互作用在生理?xiàng)l件下對肺癌進(jìn)展的影響，研究人員使用攜帶熒光素酶的LLC細(xì)胞構(gòu)建了原位肺癌模型。結(jié)果表明，TREM2缺乏抑制了肺腫瘤的形成和進(jìn)展，這些作用進(jìn)一步受到GB1107治療的抑制。此外，使用IVIS熒光成像動態(tài)觀察顯示，TREM2缺乏抑制了肺腫瘤的生長，GB1107治療顯著抑制了這一過程。另外，生存分析顯示，TREM2缺乏延長了攜帶腫瘤小鼠的生存時間，GB1107的聯(lián)合治療顯著提高了它們的壽命。這些結(jié)果表明，TREM2缺乏會抑制肺癌的進(jìn)展，而通過抑制半乳糖凝集素-3可以進(jìn)一步抑制這一進(jìn)程。
  
  流式細(xì)胞分析顯示，TREM2f/f-Lyz2-Cre小鼠腫瘤浸潤的巨噬細(xì)胞比例減少；然而，與WT小鼠相比，CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的百分比增加，并且在與GB1107治療結(jié)合時進(jìn)一步減少或增加。此外，TREM2和galectin3的雙重抑制在體內(nèi)通過促進(jìn)CD206表達(dá)和抑制Nos2表達(dá)顯著增加了M2樣TAMs。另外，TREM2和galectin3的雙重阻斷顯著增加了TAMs上共刺激分子CD80/86和抗原呈遞分子MHC I/II的表達(dá)。總的來說，這些結(jié)果表明，同時阻斷Galectin3和TREM2可以抑制肺腫瘤在體內(nèi)的生長，通過減少免疫抑制性巨噬細(xì)胞，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤功能。
  
  Galectin-3抑制劑和TREM2缺乏聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)了抗腫瘤CD8+ T和NK細(xì)胞的浸潤和功能
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，本研究結(jié)果表明，肺癌中TREM2表達(dá)的升高與免疫抑制性M2樣TAMs浸潤的增加以及腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞反應(yīng)的抑制相關(guān)。TREM2敲除聯(lián)合半乳糖凝集素-3抑制劑GB1107顯著抑制了M2-TAMs的免疫抑制作用，增強(qiáng)了T/NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用，提高了肺癌的治療效果?？傊狙芯刻峁┝薚REM2+ TAMs調(diào)控腫瘤進(jìn)展的分子和細(xì)胞視角，并提出了一種重塑抗腫瘤TME的有價值的方法，強(qiáng)調(diào)阻斷TREM2聯(lián)合半乳糖凝集素-3抑制劑可能為肺癌或其他類型癌癥的臨床治療提供一種切實(shí)可行的策略。
  
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