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  張先正團(tuán)隊(duì)：益生菌助力胰腺癌免疫療法取得突破進(jìn)展
  
  2024-08-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年8月17日，武漢大學(xué)化學(xué)與分子學(xué)院張先正團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Probiotics functionalized with a gallium-polyphenol network modulate the intratumor microbiota and promote anti-tumor immune responses in pancreatic cancer”的研究論文。研究結(jié)果表明，針對腫瘤內(nèi)微生物群的精心設(shè)計(jì)的生物材料，可以有效地增強(qiáng)胰腺癌的免疫療法的療效。
  
  研究介紹
  
  癌癥免疫療法，尤其是免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的治療方式，在各種腫瘤類型中，都顯示出顯著的療效。然而，它對胰腺導(dǎo)管癌（PDAC）的影響有限。這種局限性主要源于腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制動力學(xué)。這種環(huán)境的特點(diǎn)，是大量存在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSC），同時CD8細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的浸潤極少。此外，腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞主要通過膠原和趨化因子分泌，極大地有助于建立物理屏障，這導(dǎo)致產(chǎn)生致密的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），阻礙T細(xì)胞滲透到PDA腫瘤的核心。
  
  腫瘤內(nèi)微生物組的多樣性，顯著影響胰腺癌患者的生存率。這種復(fù)雜的微生物環(huán)境與免疫系統(tǒng)相互作用，通過擴(kuò)增免疫抑制免疫細(xì)胞（如TAM和MDSC），來促進(jìn)TME內(nèi)的免疫耐受途徑。PDAC中腫瘤內(nèi)微生物群的失調(diào)，通過影響免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，全面塑造了腫瘤免疫抑制的格局。戰(zhàn)略性地操縱PDA微生物組，是重塑耐受性先天性和適應(yīng)性免疫TME，并增強(qiáng)基于檢查點(diǎn)的免疫療法療效的關(guān)鍵方法。
  
  團(tuán)隊(duì)選擇了商業(yè)化的鼠李糖乳桿菌GG（LGG），該菌具有口服后，通過腸-胰腺軸精確靶向和浸潤PDA腫瘤的能力。LGG可以獨(dú)立于鐵源，進(jìn)行自我增殖，確保鎵不會干擾其生物活性。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)展示了一種利用LGG益生菌的策略，該益生菌配備了鎵-多酚網(wǎng)絡(luò)并涂有殼聚糖納米涂層（LGG@Ga-poly），來調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)微生物群，并引發(fā)針對PDAC的抗腫瘤免疫反應(yīng)。LGG@Ga-poly在預(yù)防性環(huán)境中，表現(xiàn)出顯著延遲腫瘤起始，以及作為獨(dú)立療法，或與免疫療法聯(lián)合治療已確診PDA腫瘤的潛力。這種生物化學(xué)材料有效且安全地調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)微生物組，增強(qiáng)了ICB免疫療法對具有挑戰(zhàn)性的PDAC的整體療效。
  
  研究進(jìn)展
  
  微生物群調(diào)節(jié)與全身抗腫瘤免疫反應(yīng)之間的相互作用
  
  LGG@Ga-poly處理后，APCs的比例顯著增加，包括成熟的DCs和M1樣巨噬細(xì)胞。MHCII在單核細(xì)胞上的表達(dá)也增加。相比之下，LGG@Ga-poly處理后，與腫瘤免疫抑制相關(guān)的M2樣巨噬細(xì)胞和MDSCs的數(shù)量顯著減少。LGG@Ga-poly處理導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)CD8 T細(xì)胞的較高浸潤，并顯著減少了免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的存在。在用LGG@Ga-poly處理后，IFN-γ和GzmB陽性CD8 T細(xì)胞的水平均顯著升高。LGG@Ga-poly處理后，腫瘤組織的PD-L1表達(dá)也顯著降低。LGG@Ga-poly處理，導(dǎo)致抗腫瘤細(xì)胞因子（包括IL-6、IL-12、IFN-γ和TNFα）顯著上調(diào)，免疫抑制細(xì)胞因子（如IL-10和IL-1β）顯著下調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)表明，LGG@Ga-poly有效地調(diào)節(jié)免疫TME，以促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
  
  LGG@Ga-poly對PDA免疫激活的機(jī)制分析。
  
  與化療和免疫療法的協(xié)同作用
  
  在整個治療期間，用LGG@Ga-poly加Gem治療的小鼠體重略有波動，而單獨(dú)使用Gem治療導(dǎo)致小鼠體重明顯下降，表明Gem與LGG@Ga-poly的組合，可以減輕化療的副作用。與PBS對照組相比，聯(lián)合療法有效抑制腫瘤生長約80%，而單獨(dú)使用Gem僅抑制腫瘤生長約15%。LGG@Ga-poly聯(lián)合Gem誘導(dǎo)的凋亡腫瘤細(xì)胞數(shù)量較高，對正常器官無明顯弓形性。LGG@Ga-poly加Gem治療，可較大程度地增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤。與游離Gem組相比，LGG@Ga-poly加化療后，腸道微生物組中益生菌丁酸球菌的水平，有所改善。這表明LGG@Ga-poly在穩(wěn)定腸道微生物組方面，發(fā)揮作用。
  
  LGG@Ga-poly和α-PD-L1的組合，主要抑制腫瘤生長。接受聯(lián)合治療的小鼠存活超過60天，而接受游離α-PD-L1治療的小鼠均在45天內(nèi)死亡。LGG@Ga-poly和α-PD-L1聯(lián)合療法，改善了CD8 T細(xì)胞的腫瘤內(nèi)浸潤。聯(lián)合ICB治療，不誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移生態(tài)位。這些結(jié)果表明，LGG@Ga-poly可以進(jìn)一步結(jié)合化療，并且，基于ICB的免疫療法，其具有提高PDAC治療效果的潛力。
  
  化療和α-PD-L1治療的協(xié)同抗腫瘤作用。
  
  研究結(jié)論
  
  該設(shè)計(jì)具有幾個顯著的優(yōu)勢。首先，Ga3+誘導(dǎo)的殺菌作用依賴于鐵的可用性，這是LGG不需要的，確保Ga3+對LGG的生存能力沒有不利影響。這一特性使LGG@Ga-poly具有高度的穩(wěn)定性和生物活性。卓越的腫瘤靶向能力，加上殼聚糖保護(hù)，可防止游離Ga3+過早的釋放在胃腸道中，較大限度地減少對腸道微生物群平衡的破壞。此外，LGG@Ga-poly的所有成分都是GRAS，具有出色的生物相容性和臨床轉(zhuǎn)化潛力。
  
  綜上所述，這項(xiàng)研究為開發(fā)能夠調(diào)節(jié)腫瘤微生物組的高度靶向的活體材料，鋪平了道路，從而提高了癌癥免疫療法對各種類型微生物定植癌癥的有效性。
  
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