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  溫州醫(yī)科大學(xué)蘇志鵬團(tuán)隊(duì)：發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤患者治療新策略
  
  2024-08-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月19日，溫州醫(yī)科大學(xué)蘇志鵬研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“SelK promotes glioblastoma cell proliferation by inhibiting β-TrCP1 mediated ubiquitin-dependent degradation of CDK4”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)與長期存活者(≥3年)相比，SelK在短期存活者(≤1年)的GB樣本中顯著上調(diào)，且其表達(dá)水平與臨床預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。抑制SelK表達(dá)降低裸鼠GB細(xì)胞活力，誘導(dǎo)G0/G1期阻滯，損害移植膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長。Selk誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下調(diào)導(dǎo)致SKP2表達(dá)降低，β-TrCP1表達(dá)上調(diào)。上調(diào)β-TrCP1，從而加速泛素依賴性CDK4的降解，終抑制GB細(xì)胞的惡性增殖。
  
  背景知識(shí)
  
  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GB)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)致命、頑固的惡性實(shí)體腫瘤之一。盡管外科、藥物和放療治療取得了進(jìn)展，但GB患者的預(yù)后仍然極差，中位生存期為14.6個(gè)月，1、2、3和5年生存率分別僅為39.3%、16.9%、9.9%和5.5%。少數(shù)存活≥3年的GB患者被稱為長期生存者(long-term survivors, LTS)。在研究當(dāng)前治療產(chǎn)生持久療效的能力的決定因素時(shí)，這一患者群體仍然很重要。
  
  靶向治療正在成為改善GB患者預(yù)后的可行治療選擇。研究表明，貝伐珠單抗(VEGF抑制劑)和達(dá)可替尼(EGFR抑制劑)在臨床實(shí)踐中顯示出前景。然而，GB是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，單靶點(diǎn)治療的療效有限。因此，識(shí)別多個(gè)靶點(diǎn)，采用多模式聯(lián)合治療是GB治療的未來。因此，迫切需要探索靶向腫瘤細(xì)胞的新的、高度特異的治療靶點(diǎn)，以提高當(dāng)前治療的敏感性，為GB患者的長期獲益提供更多希望。
  
  腫瘤細(xì)胞的惡性增殖是對患者健康產(chǎn)生負(fù)面影響的關(guān)鍵因素。盡管研究取得了進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了許多基因和蛋白質(zhì)的異常，但信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)和細(xì)胞周期控制的喪失仍然是GB的突出問題。多項(xiàng)研究表明，減小腫瘤組織體積和抑制腫瘤細(xì)胞增殖既可以緩解神經(jīng)癥狀，又可以優(yōu)化放化療的療效。
  
  SelK在人GB細(xì)胞株中表達(dá)上調(diào)，敲低SelK表達(dá)可抑制GB細(xì)胞的生長
  
  研究人員通過蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測了SelK在人正常星形膠質(zhì)細(xì)胞(NHA)和不同人GB細(xì)胞系中的表達(dá)，探討了SelK在GB發(fā)育中的潛在作用。SelK在人GB細(xì)胞株中的表達(dá)高于NHA細(xì)胞。研究人員通過光密度分析進(jìn)一步證實(shí)了SelK的表達(dá)水平明顯升高，尤其是在LN229和U251細(xì)胞株中。隨后，在LN229和U251細(xì)胞中使用shRNA敲低SelK，構(gòu)建穩(wěn)定敲低SelK的細(xì)胞株。研究人員還通過蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了敲低效果，并選擇shSelK#1和shSelK#2來研究SelK在GB發(fā)育中的作用。通過ATP實(shí)驗(yàn)、軟瓊脂實(shí)驗(yàn)、平板克隆形成實(shí)驗(yàn)和EdU實(shí)驗(yàn)評估SelK對細(xì)胞增殖和腫瘤生長的潛在作用。結(jié)果表明，敲低SelK可顯著抑制GB細(xì)胞的惡性增殖能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，SelK過表達(dá)顯著促進(jìn)GB細(xì)胞的惡性增殖。這些結(jié)果表明，SelK可能在GB細(xì)胞的體外發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
  
  SelK在人GB細(xì)胞株中表達(dá)上調(diào)，敲低SelK表達(dá)可抑制GB細(xì)胞的生長
  
  敲低SelK顯著抑制體內(nèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的惡性增殖能力
  
  為了評估SelK對GB體內(nèi)增殖能力的影響，研究人員將SelK敲低細(xì)胞LN229、U251或非義控制細(xì)胞通過皮下注射注入BALB/c-裸鼠體內(nèi)，建立異種移植腫瘤模型。28天后，評估小鼠及其腫瘤的生長和體積。分析表明，體內(nèi)敲低SelK顯著抑制了LN229和U251細(xì)胞的增殖能力，表現(xiàn)為腫瘤體積和重量的減少。同時(shí)分析腫瘤中增殖標(biāo)記物Ki67（IHC）的蛋白表達(dá)水平，研究人員發(fā)現(xiàn)來自SelK敲低細(xì)胞的腫瘤組織中SelK和Ki67的蛋白表達(dá)水平顯著降低。這些結(jié)果表明，體內(nèi)敲低SelK可能抑制GB細(xì)胞的增殖能力。
  
  上調(diào)SKP2表達(dá)并促進(jìn)SKP2介導(dǎo)的β-TrCP1泛素化
  
  上述結(jié)果表明，β-TrCP1在GB細(xì)胞的生長中起著關(guān)鍵作用，在SelK的影響下，它是CDK4的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。此外，定量PCR分析顯示，SelK主要在蛋白質(zhì)水平上調(diào)節(jié)β-TrCP1，因?yàn)樵谇贸齋elK的GB細(xì)胞中，β-TrCP1的轉(zhuǎn)錄水平?jīng)]有明顯變化。
  
  為了進(jìn)一步探究SelK對GB細(xì)胞生長進(jìn)程的影響，研究人員進(jìn)行了蛋白質(zhì)降解實(shí)驗(yàn)，以評估SelK對β-TrCP1穩(wěn)定性的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與對照組細(xì)胞相比，SelK敲除細(xì)胞中的β-TrCP1更穩(wěn)定，這表明SelK抑制了β-TrCP1的降解速率。研究人員還評估了SelK敲除GB細(xì)胞中SKP2和SMURF2的表達(dá)。數(shù)據(jù)顯示，SMURF2蛋白水平?jīng)]有明顯變化，而SKP2水平在上述細(xì)胞中持續(xù)下調(diào)。因此，這些數(shù)據(jù)表明SelK可能通過增加SKP2蛋白水平和降低β-TrCP1表達(dá)來促進(jìn)CDK4蛋白表達(dá)。
  
  為了研究SKP2與β-TrCP1之間的相互作用，并確定SelK介導(dǎo)的SKP2調(diào)節(jié)是否影響惡性GB細(xì)胞的增殖，在LN229細(xì)胞和穩(wěn)定細(xì)胞系中過表達(dá)SKP2。有趣的是，在SKP2過表達(dá)的SelK敲除細(xì)胞中，β-TrCP1蛋白水平降低。進(jìn)一步分析顯示，與對照細(xì)胞相比，SKP2過表達(dá)導(dǎo)致LN229細(xì)胞的增殖增加，無論是在ATP或軟瓊脂培養(yǎng)基中均是如此。蛋白質(zhì)降解實(shí)驗(yàn)表明，在SelK敲除和SKP2過表達(dá)的細(xì)胞中，β-TrCP1蛋白降解速度高于對照細(xì)胞。此外，蛋白質(zhì)降解實(shí)驗(yàn)還表明，在SelK敲除和SKP2過表達(dá)的細(xì)胞中，CDK4比對照細(xì)胞更穩(wěn)定。綜上所述，這些結(jié)果共同表明，SelK通過增加SKP2的蛋白質(zhì)水平來增強(qiáng)β-TrCP1的泛素化，導(dǎo)致β-TrCP1蛋白表達(dá)降低和CDK4蛋白表達(dá)增加，終促進(jìn)GB細(xì)胞增殖。
  
  研究小結(jié)
  
  總之，本研究證明了SelK/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/SKP2/β-TrCP1/CDK4軸在GB增殖中的重要作用。從這些發(fā)現(xiàn)來看，可以清楚地看出SelK是GB細(xì)胞發(fā)育和/或維持過程中的一個(gè)重要致癌分子。因此，開發(fā)能夠靶向SelK及其下游效應(yīng)物的小分子抑制劑或激動(dòng)劑，可能會(huì)有助于指導(dǎo)GB患者的治療策略。
  
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