中國醫(yī)科大學發(fā)文：發(fā)現新的肺癌預后生物標志物
8月21日，中國醫(yī)科大學逯曉波教授團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》發(fā)表了題為“Two-polarized roles of transcription factor FOSB in lung cancer progression and prognosis: dependent on p53 status”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現FOSB的表達在野生型TP53的NSCLC患者中預示著積極的預后，而在攜帶突變TP53的患者中則預示著消極的預后。轉錄組測序顯示，FOSB在NSCLC細胞中，隨著TP53基因背景的不同，引發(fā)了多樣化的轉錄組景觀，結合RT-qPCR驗證，PREX1（TP53-Null）、IGFBP5（TP53-WT）、AKR1C3和ALDH3A1（TP53-R248Q）分別被確定為FOSB的TP53依賴性轉錄靶標。隨后，在體外和體內確認了FOSB通過上述選擇性轉錄靶標對NSCLC細胞腫瘤生物學產生不同影響。機制研究揭示，野生型或突變型p53可能通過蛋白質-蛋白質相互作用引導FOSB識別并結合不同的啟動子序列，從而轉錄激活特定靶基因，從而在NSCLC的進展和預后方面產生不同的影響。綜上，FOSB表達有望成為一種新型的、與TP53基因背景相結合的非小細胞肺癌（NSCLC）預后生物標志物，FOSB與p53之間的獨特相互作用可能成為NSCLC潛在的干預靶點。
背景知識
肺癌仍然是全球惡性腫瘤發(fā)生和死亡的主要負擔。在臨床實踐中，肺癌更多地被診斷為非小細胞肺癌（NSCLC），其主要根據組織學分類包括肺腺癌（LUAD）和肺鱗狀細胞癌（LUSC）。盡管在過去幾十年中，人們對肺癌的疾病生物學及其管理有了令人鼓舞的進步，但NSCLC的整體預后仍然不容樂觀，5年生存率為26%。NSCLC的高死亡率與其獨特的侵襲性特征有關，大多數病例在診斷時已被診斷為晚期疾病。對于那些無法接受手術切除的患者（III期和IV期），化療是首選的治療策略。由于其高敏感性和經濟性，順鉑廣泛用于NSCLC的術后輔助化療或系統(tǒng)治療。然而，腫瘤細胞內或獲得性鉑耐藥已成為NSCLC進展、復發(fā)和死亡的主要原因。因此，識別驅動肺癌惡性進展和鉑類耐藥的關鍵分子事件，并篩選出有前景的預后生物標志物或潛在的治療靶點，對于改善肺癌預后具有重要意義。
越來越多的流行病學證據表明，19q13與非小細胞肺癌（NSCLC）的風險和鉑類化療預后存在強相關性。位于19q13的FOSB基因編碼一種蛋白質，是激活蛋白1（AP-1）轉錄因子家族的成員。AP-1家族長期以來因其在腫瘤生物學的多個方面（包括腫瘤發(fā)生、進展和耐藥）中發(fā)揮重要作用而廣為人知。AP-1以雙刃劍的形式表現出促癌或抗癌作用。一項分子流行病學研究顯示，FOSB在NSCLC組織中的表達顯著降低，與患者的不良預后相關。腫瘤生物學研究表明，FOSB介導的MMP-2轉錄激活在由Bcl-2介導的NSCLC侵襲和轉移中起作用。此外，化療藥物誘導的FOSB表達可能會通過賦予腫瘤細胞更強的增殖和侵襲能力，導致NSCLC具有反效果的不良預后。然而，有趣的是，其他一些研究得出了截然相反的結論。
據報道，FOSB缺乏通過重塑細胞間連接來促進NSCLC細胞的轉化和遷移。此外，作為一種潛在的內源性化療增敏因子，FOSB介導的細胞凋亡和微管動態(tài)異常被證明參與了順鉑和阿霉素誘導的NSCLC細胞毒性。FOSB在肺癌的演變和預后中扮演著朋友還是敵人的角色？如何恰當地利用FOSB的“兩面性”來優(yōu)化肺癌的管理？為了解答上述問題，迫切需要闡明控制FOSB角色逆轉的關鍵分子開關，以及FOSB在特定條件下對肺癌進展和預后產生截然相反影響的精確分子機制。
FOSB對NSCLC細胞中表達不同狀態(tài)的p53的腫瘤生物學產生了異質性影響
研究人員利用缺乏內源性p53表達的NSCLC細胞系H1299，分別構建了表達野生型p53（p53-WT）或上述位點特異性突變p53的同源NSCLC細胞模型面板。然后，研究人員通過Sanger測序對回收的PCR克隆進行準確性驗證。在表達不同狀態(tài)p53的H1299細胞中觀察到，野生型p53顯著誘導其特異性靶點P21和PUMA的表達，而測試的所有p53突變體幾乎完全失去了激活p53信號通路的能力。為了進一步研究FOSB在不同TP53基因背景的NSCLC細胞中的惡性生物學行為的影響，在上述穩(wěn)定表達不同狀態(tài)p53的H1299細胞中過表達FOSB。CCK-8細胞增殖實驗表明，FOSB過表達顯著促進了表達p53-Null、p53-R175H、p53-R248Q和p53-R273L的NSCLC細胞的增殖，而抑制了表達p53-WT的細胞的增殖?？寺⌒纬蓪嶒灡砻鳎現OSB過表達顯著增強了表達p53-Null、p53-R175H、p53-R248Q和p53-R273L的NSCLC細胞的獨立存活能力，而顯著降低了表達p53-WT的NSCLC細胞的獨立存活能力。遷移實驗表明，FOSB過表達賦予了表達p53-Null、p53-R175H、p53-R248Q、p53-R273H和p53-R273L的NSCLC細胞更強的遷移和侵襲活性，而剝奪了表達p53-WT的NSCLC細胞的遷移和侵襲潛力。CCK-8細胞毒性實驗表明，FOSB過表達顯著增強了表達p53-WT的NSCLC細胞對順鉑的敏感性，而特別降低了表達突變p53-R248Q的NSCLC細胞對順鉑的敏感性。在此基礎上，研究人員進一步評估了FOSB表達對H1299細胞中順鉑誘導的細胞凋亡的潛在影響。數據表明，FOSB過表達在野生型TP53的遺傳背景下顯著加劇了順鉑誘導的細胞凋亡，而在TP53-R248Q的遺傳背景下明顯減輕了順鉑誘導的細胞凋亡。綜上所述，本研究證實了FOSB在NSCLC細胞中具有雙重作用，即在具有不同TP53遺傳背景的惡性生物學行為和順鉑敏感性方面。
FOSB對NSCLC細胞中處于不同狀態(tài)的p53產生了異質性影響
研究小結
綜上，轉錄因子FOSB在NSCLC中的表達對預后的影響依賴于TP53基因的突變狀態(tài)，其表達提示TP53野生型NSCLC患者預后良好，而TP53突變型NSCLC患者預后不良。因此，結合TP53的特定遺傳背景，FOSB有望成為NSCLC新的預后生物標志物。
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