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  牛津大學(xué)團(tuán)隊(duì)：神經(jīng)肽Y在交感神經(jīng)元中，抑制肥胖的奧秘
  
  2024-09-02 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年8月28日，牛津大學(xué)Ana Domingos團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature》上發(fā)表了題為“Sympathetic neuropeptide Y protects from obesity by sustaining thermogenic fat”的研究論文。研究結(jié)果表明，相對(duì)于中樞NPY，交感神經(jīng)產(chǎn)生的外周NPY，通過維持獨(dú)立于食物攝入的能量消耗，對(duì)體重產(chǎn)生相反的影響。
  
  研究介紹
  
  BAT和WAT內(nèi)的交感神經(jīng)，局部釋放去甲腎上腺素，以觸發(fā)脂肪分解和產(chǎn)熱。許多報(bào)告表明，大腦中的NPY會(huì)刺激食欲，敲除NPY對(duì)日常食物消費(fèi)，沒有影響。此外，盡管吃得少，但沒有NPY受體的小鼠，會(huì)發(fā)展為遲發(fā)性肥胖。在人類中，NPY的突變與高體重指數(shù)（BMI）有關(guān)，但與飲食模式的改變無關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，來自大腦和交感神經(jīng)系統(tǒng)的NPY，在體重調(diào)節(jié)中的作用截然不同。為了檢驗(yàn)這一假設(shè)，團(tuán)隊(duì)使用了動(dòng)物模型，其中NPY從交感神經(jīng)元中去除，同時(shí)在大腦中保持完整。
  
  研究進(jìn)展
  
  交感神經(jīng)NPY調(diào)節(jié)滲漏
  
  為了檢驗(yàn)交感神經(jīng)元衍生的NPY，在體內(nèi)維持壁細(xì)胞所必需的假設(shè)，團(tuán)隊(duì)生成了一個(gè)模型：ThCre；NpyFlox/Flox小鼠，其中NPY從交感神經(jīng)元中被去除。團(tuán)隊(duì)首先證實(shí)，在ThCre；NpyFlox/Flox小鼠中，NPY從交感神經(jīng)節(jié)和支配iWAT和iBAT的交感神經(jīng)軸突中被去除，而一般TH交感神經(jīng)支配，不受影響。使用這種小鼠模型，團(tuán)隊(duì)證明，交感神經(jīng)元中NPY的缺失，下調(diào)了ND處理小鼠iBAT和iWAT的耗盡壁細(xì)胞中的標(biāo)志物。
  
  因?yàn)楸诩?xì)胞是血管完整性所必需的，團(tuán)隊(duì)觀察到ThCre；NpyFlox/Flox小鼠的iBAT和iWAT血管滲漏增加。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了靜脈注射右旋糖酐-70kDa的活體方法中，附膜WAT的血管滲漏。ThCre；NpyFlox/Flox小鼠血管滲漏增加，表現(xiàn)為Dextran-70kDa泄漏到實(shí)質(zhì)中，而血流保持不變。與血管滲漏增加一致，團(tuán)隊(duì)在iBAT中觀察到，促炎基因上調(diào)和ND處理的ThCre；NpyFlox/Flox小鼠的iBAT和 iWAT免疫浸潤增加。
  
  這些觀察結(jié)果證實(shí)，NPY是維持脂肪組織中壁細(xì)胞和防止免疫浸潤所必需的。
  
  交感神經(jīng)元NPY的丟失，會(huì)耗盡iBAT和iWAT中的壁細(xì)胞，并增加血管滲漏。
  
  交感神經(jīng)NPY可防止肥胖
  
  團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ND處理的ThCre；NpyFlox/Flox小鼠的iBAT變白和增大，并且它們的iBAT在產(chǎn)熱方面功能失調(diào)。與此一致，ThCre；NpyFlox/Flox小鼠的每日能量消耗和高級(jí)呼吸交換較低，表明脂肪作為代謝底物的使用減少。當(dāng)食物受到限制時(shí)，ThCre；NpyFlox/Flox小鼠在14小時(shí)的禁食期間，表現(xiàn)出較低的iBAT溫度和更少的體重減輕，這表明能量守恒。冷暴露8小時(shí)后，與它們的野生型（WT）同窩伴侶相比，ThCre；NpyFlox/Flox小鼠的直腸溫度較低，iBAT中產(chǎn)熱基因和iWAT中Prdm16下調(diào)。這些改變不太可能與肌肉活動(dòng)有關(guān)，因?yàn)門hCre；NpyFlox/Flox小鼠具有與WT小鼠相同的體重和運(yùn)動(dòng)活性。
  
  作為產(chǎn)熱能力不足和能量消耗減少的累積結(jié)果，ND處理的ThCre；NpyFlox/Flox小鼠，在30周時(shí)出現(xiàn)成人發(fā)病的肥胖；與WT小鼠相比，脂肪庫更重。當(dāng)使用HFD時(shí)，ThCre；NpyFlox/Flox小鼠比WT小鼠更早、更快地肥胖，卻沒有增加食物攝入量。此外，HFD處理的ThCre；NpyFlox/Flox小鼠的脂肪庫明顯更重，它們的iBAT含有較大的脂滴。最后，代謝表型在性別之間是一致的。與對(duì)照小鼠相比，HFD治療的雌性ThCre；NpyFlox/Flox小鼠的體重、WAT和iBAT也更重。
  
  團(tuán)隊(duì)可以確定，在ThCre；NpyFlox/Flox小鼠中觀察到的代謝表型，不是由大腦中的NPY神經(jīng)元或全身性NPY引起的，因?yàn)椋?）在下丘腦中沒有兒茶酚胺能神經(jīng)元，共表達(dá)NPY或腹側(cè)被蓋區(qū)；并且NPY在ThCre；NpyFlox/Flox小鼠下丘腦中的表達(dá)，沒有改變。（2）代謝表型不是由全身性NPY引起的，因?yàn)門hCre；NpyFlox/Flox小鼠血漿中的NPY濃度保持不變。（3）即使后腦中有NPY兒茶酚胺能神經(jīng)元，從后腦敲除NPY，對(duì)產(chǎn)熱或iBAT都沒有影響。綜上所述，脂肪組織中交感神經(jīng)元衍生的NPY，是維持能量消耗和瘦弱所必需的。
  
  交感神經(jīng)元的NPY丟失，會(huì)使BAT變白，減少能量消耗和產(chǎn)熱，并使小鼠更容易感染DIO，而不會(huì)增加食物攝入量。
  
  研究結(jié)論
  
  本研究提供了WAT和BAT中NPY神經(jīng)支配的解剖圖，表明只有1/3的交感神經(jīng)支配是神經(jīng)肽能的，并且它優(yōu)先靶向存在壁細(xì)胞的小動(dòng)脈。該研究表明，脂肪組織內(nèi)的交感神經(jīng)軸突，會(huì)隨著肥胖的發(fā)作而回縮和退化。NPY通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞在體外增殖來維持壁細(xì)胞，這些細(xì)胞是產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞的來源。在體內(nèi)，來源于交感神經(jīng)元的NPY，對(duì)于支持壁細(xì)胞和產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞的正常發(fā)育，是必需的。交感神經(jīng)元中NPY（NPY-cKO）的條件敲除，會(huì)在肥胖開始之前，耗盡壁細(xì)胞并美白棕色脂肪，使該組織肥大并產(chǎn)熱能力降低。這些NPY-cKO小鼠的產(chǎn)熱能力降低，能量消耗降低，表現(xiàn)出對(duì)寒冷的不耐受，在常規(guī)食物飲食中發(fā)展為遲發(fā)性肥胖，并在喂食高脂肪飲食而沒有吃得更多時(shí)，迅速發(fā)展為肥胖。這些代謝表型與全身NPY受體敲除小鼠的代謝表型相匹配，即使它們吃得稍微少一些，它們也會(huì)在常規(guī)食物飲食中，發(fā)展為遲發(fā)性肥胖。
  
  盡管如此，壁細(xì)胞增殖破壞和脂肪細(xì)胞分化，是NPY-cKO小鼠脂肪功能障礙的原因，并且是多種可能性之一，包括血管滲漏和脂肪組織炎癥之間的相互因果關(guān)系。
  
  綜上所述，團(tuán)隊(duì)闡明了NPY的中樞和外圍來源在體重穩(wěn)態(tài)中，具有對(duì)跖作用。這項(xiàng)研究中描述的生物學(xué)機(jī)制，可能解釋了為什么產(chǎn)食欲NPY的突變與人類的高BMI相關(guān) 。最后，根據(jù)這些研究確定的機(jī)制，在某些個(gè)體中，能量耗散可能比食欲更重要。
  
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