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  北京大學(xué)苗蕾團(tuán)隊(duì)：用于MASH治療的RNA納米治療藥物
  
  2024-09-02 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年8月27日，北京大學(xué)藥學(xué)院苗蕾團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“RNA nanotherapeutics with fibrosis overexpression and retention for MASH treatment”的研究論文。研究結(jié)果表明，編碼融合蛋白的靶向纖維化的LNP在3種臨床相關(guān)的雄性動(dòng)物MASH模型中，表現(xiàn)出卓越的治療效果。該方法在不適合蛋白質(zhì)注射的纖維化疾病中很有希望。
  
  研究介紹
  
  代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是一種慢性肝臟炎癥，可發(fā)展為纖維化和癌癥，影響約5%的人口，在世界范圍內(nèi)造成大量死亡。目前，由于在輸送和治療肝臟纖維化微環(huán)境方面存在挑戰(zhàn)，因此，治療MASH的療法有限。受胰高血糖素樣肽1（GLP-1）在糖尿病治療中取得成功的啟發(fā)，基于蛋白質(zhì)的療法有望為MASH治療帶來希望。然而，由于穩(wěn)定性有限、清除速度快和缺乏器官靶向特異性，這些蛋白質(zhì)療法難以轉(zhuǎn)化為臨床。
  
  延長蛋白質(zhì)循環(huán)半衰期的策略，對于一些臨床相關(guān)的治療性蛋白質(zhì)（即IL-2、GLP-1等）已經(jīng)取得了成功。方法包括蛋白質(zhì)修飾，以引入IgG的Fc片段、聚乙二醇化，以及長鏈烷烴的添加。然而，這可能不足以提高病變部位的藥物濃度，并且可能會(huì)增加全身毒性。同時(shí)，具有特定結(jié)合域的融合蛋白的設(shè)計(jì)，已被證明有助于將蛋白質(zhì)治療劑錨定在病變中。不幸的是，這些融合蛋白的給藥，主要限于易于獲得的疾病模型中的局部注射，它們的制造可能很復(fù)雜，需要進(jìn)一步優(yōu)化。
  
  脂質(zhì)納米顆粒（LNP）mRNA 療法，在編碼靶標(biāo)治療性蛋白的核酸表達(dá)方面，顯示出巨大的前景。例如，RNA藥物Onpattro被臨床批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性，并突出了LNP對肝臟疾病的治療潛力。LNP通常優(yōu)先將核酸轉(zhuǎn)運(yùn)物輸送到肝臟。
  
  盡管肝臟被認(rèn)為是健康患者mRNA LNP相對可接近的器官，但在MASH的病理狀態(tài)下，它變得不太適合治療和干預(yù)。一旦代謝功能障礙發(fā)生脂肪變性，伴隨的脂肪性肝炎會(huì)激活肝星狀細(xì)胞（HSC），從而產(chǎn)生過量的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。由此產(chǎn)生的肝纖維化，通常表現(xiàn)為毛細(xì)血管化和門口閉合，從而限制了藥物向肝臟的輸送。
  
  在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)提出了一種通過mRNA LNP將治療性蛋白質(zhì)遞送到肝臟MASH病變的新策略，稱之為“纖維化過表達(dá)和保留（FORT）”的過程。簡而言之，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種新的LNP，團(tuán)隊(duì)使用這些LNP，來遞送編碼工程蛋白的mRNA，這些工程蛋白共表達(dá)內(nèi)源性肽結(jié)構(gòu)域，將蛋白質(zhì)“錨定”到纖維化ECM 中。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了3種臨床相關(guān)的MASH模型中，纖維化的治療性減少。團(tuán)隊(duì)相信， FORT方法可以廣泛適用于治療性蛋白質(zhì)的遞送和錨定到難以接近的纖維化微環(huán)境中。
  
  研究進(jìn)展
  
  mRLN-PLGF的低劑量組合1和mIL-10-PLGF1LNP使用MASH在倉鼠模型中實(shí)現(xiàn)出色的性能
  
  當(dāng)接受單藥或聯(lián)合治療時(shí)，使用超聲成像在18天內(nèi)，觀察到回聲信號顯著降低。mRLN-PLGF的組合1和mIL-10-PLGF1LNP顯著改善了肝纖維化和炎癥。其特點(diǎn)是回波強(qiáng)度降低且更均勻，以及ALT/AST水平較低。mIL-10-PLGF1LNPs顯著降低循環(huán)中的TC/TG水平，而mRLN-PLGF1在下調(diào)肝臟脂肪和纖維化方面更有效，表明兩種方案之間，存在潛在的協(xié)同作用。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究了與纖維化和脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因。mRLN-PLGF1LNP單一療法誘導(dǎo)了促纖維化因子的顯著減少，而聯(lián)合療法介于兩者之間，與假手術(shù)組相比，TGF-β、α-SMA、COL1α1下調(diào)了約5.7 倍、12.8 倍、8.0 倍，同時(shí)，MMP顯著上調(diào)。在兩種療法中，都觀察到脂肪酸β氧化的促進(jìn)。這些結(jié)果表明，應(yīng)用多種FORT蛋白，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)并促進(jìn)MASH恢復(fù)的可行性。此外，與假治療相比，擬議的mRNA療法均未誘導(dǎo)主要器官的組織學(xué)異?；?qū)е麦w重發(fā)生顯著變化，表明全身毒性、低免疫原性或免疫抑制，可以忽略不計(jì)。
  
  mRLN-PLGF的低劑量組合1和mIL-10-PLGF1由ATRA LNP提供，用于 MASH治療倉鼠。
  
  FORT的急性和長期臨床前毒性研究
  
  在高達(dá)3mg/kg的單次或多次給藥后，未觀察到任何檢測的血液生化參數(shù)，發(fā)生顯著變化。此外，在主要器官中，未檢測到明顯的組織損傷，表明mRLN-PLGF1-在小鼠模型中，LNPs在3mg/kg劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出相對安全性。然而，在5mg/kg或多次給藥的急性給藥后，觀察到ALT或血尿素氮水平略有增加，表明其對肝臟和腎臟有一定影響。然而，在該劑量下，未觀察到明顯的器官損傷?？傮w而言，研究結(jié)果證實(shí)了，F(xiàn)ORT策略在臨床前嚙齒動(dòng)物模型中的良好安全性，包括載體、mRNA和編碼的蛋白質(zhì)，從而表明了臨床轉(zhuǎn)化的潛力。然而，在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，有必要對非嚙齒動(dòng)物模型進(jìn)行進(jìn)一步的安全性評估，以獲得全面的安全性。
  
  mRLN-PLGF的抗纖維化作用1CCl中的LNP4誘導(dǎo)的纖維化或蛋氨酸/膽堿缺乏（MCD）飲食誘導(dǎo)的MASH模型。
  
  研究結(jié)論
  
  總之，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種用于治療纖維化的新型mRNA LNP療法，稱為FORT。通過在LNP中摻入FDA批準(zhǔn)的視黃酸，纖維化肝中RNA治療劑的表達(dá)，得到顯著改善。此外，從PLGF向mRNA序列添加內(nèi)源性CBD結(jié)構(gòu)域，可產(chǎn)生一種融合蛋白，其在纖維化病變中的保留性，得到改善。使用這些策略遞送治療性蛋白質(zhì)，可改善動(dòng)物模型中的纖維化。團(tuán)隊(duì)相信，這種方法可以廣泛應(yīng)用于其他不適合直接注射，但可以使用LNP靶向的慢性炎癥性疾病。
  
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