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  浙江大學(xué)合作發(fā)文：克服肝癌耐藥的新途徑
  
  2024-09-02 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月29日，浙江大學(xué)與杭州醫(yī)學(xué)院研究人員合作在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“CCT3/ACTN4/TFRC axis protects hepatocellular carcinoma cells from ferroptosis by inhibiting iron endocytosis”，本研究分析發(fā)現(xiàn)，含有熱休克蛋白伴侶TCP1亞基3（CCT3）的蛋白發(fā)生賴氨酸21（K21）的泛素化與索拉非尼耐藥相關(guān)。對接受索拉非尼治療的HCC患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析顯示，與非響應(yīng)者相比，響應(yīng)者CCT3表達(dá)較低。實(shí)驗(yàn)上，抑制CCT3表達(dá)可增強(qiáng)HCC細(xì)胞對索拉非尼的敏感性，并增強(qiáng)索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)CCT3與ACTN4相互作用，阻礙轉(zhuǎn)鐵蛋白受體蛋白1（TFRC）的循環(huán)，從而阻礙鐵的內(nèi)吞作用。機(jī)制上，CCT3抑制鐵死亡依賴于K6連接的非降解性泛素化在K21上的去泛素化，該過程在索拉非尼治療時(shí)發(fā)生。此外，CCT3敲低可增強(qiáng)索拉非尼在裸鼠體內(nèi)的抗腫瘤效果。總之，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新型的熱休克蛋白伴侶蛋白的功能。靶向CCT3/ACTN4/TFRC軸提供了一種有前途的策略，可增強(qiáng)鐵死亡并克服索拉非尼耐藥性在HCC中的作用。
  
  背景知識
  
  肝癌在全球所有癌癥類型中排名第六，是第三大癌癥相關(guān)死亡原因。在原發(fā)性肝癌中，肝細(xì)胞癌（HCC）是常見的。在HCC的早期階段，手術(shù)干預(yù)仍然是主要的治療模式。然而，大約50%的晚期HCC病例需要索拉非尼和局部消融作為主要的治療策略。索拉非尼是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，通過靶向血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、Raf家族激酶等，有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成。因此，HCC患者的生存率有所改善。盡管索拉非尼對治療HCC有效，但它對患者總生存期的影響有限，僅將其延長了三個(gè)月。耐藥的出現(xiàn)給索拉非尼治療HCC患者的有效性帶來了重大挑戰(zhàn)。深入了解肝癌中索拉非尼耐藥的分子機(jī)制，有助于改善疾病預(yù)后，并有助于識別能夠繞過化療耐藥的治療靶點(diǎn)。
  
  表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)運(yùn)過程、腫瘤微環(huán)境和調(diào)控性細(xì)胞死亡已被確定為索拉非尼耐藥的潛在觸發(fā)因素和貢獻(xiàn)者。在治療耐藥機(jī)制領(lǐng)域，越來越多的關(guān)注集中在鐵死亡上，其在形態(tài)學(xué)、生化和遺傳學(xué)方面的特征與凋亡、自噬、壞死和其他形式的細(xì)胞死亡不同。在鐵死亡過程中，鐵和脂質(zhì)過氧化顯著積累。主要調(diào)節(jié)機(jī)制包括Xc系統(tǒng)、谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)活性和活性氧(ROS)產(chǎn)生。與其他酪氨酸激酶抑制劑不同，索拉非尼能夠在多種癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)鐵死亡。研究表明，鐵死亡與索拉非尼在HCC中的耐藥性有關(guān)。然而，需要進(jìn)一步的研究來闡明索拉非尼耐藥性中鐵死亡的分子機(jī)制。
  
  CCT3通過抑制鐵死亡來促進(jìn)索拉非尼耐藥性
  
  為了探究CCT3如何促進(jìn)HCC對索拉非尼的耐藥，研究人員對97 L和LM3細(xì)胞在索拉非尼治療和CCT3表達(dá)抑制后的蛋白質(zhì)表達(dá)進(jìn)行了全面分析。研究結(jié)果顯示，97 L和LM3細(xì)胞在索拉非尼治療和CCT3抑制后出現(xiàn)了顯著的蛋白質(zhì)表達(dá)變化。KEGG途徑分析表明，在抑制CCT3后出現(xiàn)差異表達(dá)的蛋白質(zhì)涉及多種細(xì)胞過程，包括谷胱甘肽代謝、自噬和內(nèi)吞作用，這些過程與細(xì)胞內(nèi)鐵運(yùn)輸和鐵死亡有關(guān)。研究人員通過GO分析也證實(shí)了CCT3敲低的有效性，研究人員使用KEGG進(jìn)行的分析還揭示了索拉非尼響應(yīng)中涉及鐵死亡、活性氧和氧化磷酸化的情況。蛋白質(zhì)組學(xué)研究的綜合結(jié)果表明，抑制CCT3可增強(qiáng)索拉非尼的敏感性，這可能是通過誘導(dǎo)鐵死亡實(shí)現(xiàn)的。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員使用了3-甲基腺嘌呤（3-MA）、Necrostatin-1（Nec-1）、Z-VAD-FMK、去鐵胺（DFO）和Ferrostatin-1（Fer-1）分別抑制自噬、壞死、凋亡和鐵死亡。研究結(jié)果表明，只有鐵死亡抑制劑DFO和Fer-1減弱了CCT3對索拉非尼敏感性的影響，而其他細(xì)胞死亡途徑的抑制劑則沒有。為了研究鐵死亡的中心事件，即鐵積累和脂質(zhì)過氧化，研究人員進(jìn)行了進(jìn)一步的分析。通過使用FerroOrange，一種檢測鐵離子的探針，研究人員觀察到，CCT3表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致索拉非尼處理的97 L和LM3細(xì)胞中二價(jià)鐵離子的積累增加。此外，CCT3的敲低促進(jìn)了這些細(xì)胞中的脂質(zhì)過氧化。與預(yù)期相符，研究結(jié)果表明，CCT3水平的降低導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平降低。透射電子顯微鏡的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CCT3表達(dá)量的減少導(dǎo)致97 L和LM3細(xì)胞線粒體體積減小、膜密度增加。值得注意的是，拯救實(shí)驗(yàn)揭示，CCT3過表達(dá)減輕了索拉非尼處理后97 L和LM3細(xì)胞中鐵離子積累的干擾影響?？傊?，CCT3在HCC細(xì)胞中起著索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡抑制劑的作用。
  
  抑制CCT3可促進(jìn)索拉非尼治療的HCC細(xì)胞發(fā)生鐵死亡
  
  抑制CCT3增強(qiáng)了索拉非尼在體內(nèi)的抗癌效果
  
  研究人員進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，以確定CCT3在體內(nèi)環(huán)境中對索拉非尼療效的影響。研究人員將對照組和CCT3敲低的LM3細(xì)胞通過皮下注射注入裸鼠體內(nèi)，一周后進(jìn)行腹腔注射，注射物為DMSO或索拉非尼，并于三周后收集皮下腫瘤。與體外研究結(jié)果一致，CCT3的持續(xù)敲低與索拉非尼聯(lián)合使用導(dǎo)致腫瘤體積和質(zhì)量顯著下降。令人驚訝的是，對照組在接受索拉非尼治療后，腫瘤大小和重量僅出現(xiàn)輕微且統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著的下降，這可能與在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中使用的低劑量和不頻繁的索拉非尼給藥有關(guān)。此外，CCT3敲低組腫瘤組織中的4-HNE染色強(qiáng)度在索拉非尼治療后超過對照組，這表明腫瘤內(nèi)氧化應(yīng)激加劇。基于這些結(jié)果，CCT3敲低后，索拉非尼的鐵死亡誘導(dǎo)和腫瘤抑制作用得到增強(qiáng)。
  
  研究小結(jié)
  
  總之，本研究采用蛋白質(zhì)翻譯后修飾組學(xué)和CRISPR/Cas9敲除文庫篩選的方法系統(tǒng)地鑒定出CCT3為與索拉非尼耐藥相關(guān)的重要基因。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)CCT3通過與ACTN4的相互作用阻礙TFRC的循環(huán)，這一調(diào)節(jié)機(jī)制受K6-連接的K21位點(diǎn)泛素化調(diào)控。這項(xiàng)研究通過揭示分子伴侶的新功能和鐵死亡的先前未知的負(fù)反饋機(jī)制具有理論意義。此外，這項(xiàng)研究在指導(dǎo)HCC治療和解決索拉非尼耐藥問題方面具有重要的臨床意義。
  
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