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  金鐵峰/張美花團(tuán)隊(duì)：潛在的乳腺癌生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)
  
  2024-09-03 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月28日，延邊大學(xué)金鐵峰/張美花研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“LncRNA HAGLROS promotes breast cancer evolution through miR-135b-3p/COL10A1 axis and exosome-mediated macrophage M2 polarization”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)lncRNA HAGLROS在乳腺癌組織和血漿外泌體中高度表達(dá)，其高表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。功能上，乳腺癌細(xì)胞來源的外泌體lncRNA HAGLROS通過誘導(dǎo)TAM/M2極化促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程和血管生成。機(jī)制上，lncRNA HAGLROS與miR-135-3p競爭結(jié)合，防止其靶基因COL10A1的降解。總之，這些結(jié)果表明lncRNA HAGLROS/miR-135b-3p/COL10A1軸促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展，揭示了乳腺癌細(xì)胞與TAM之間的交互通訊機(jī)制，表明lncRNA HAGLROS可能是乳腺癌的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
  背景知識
  
  乳腺癌是女性常見的癌癥，也是女性癌癥死亡的主要原因。根據(jù)新的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2020年，女性乳腺癌的發(fā)病率已超過肺癌，成為全球范圍內(nèi)常見的癌癥類型。在女性中，乳腺癌在發(fā)病率和死亡率方面均排名第一，對女性的健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。盡管在不同亞型乳腺癌的早期診斷和治療方面取得了進(jìn)展，但晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后仍然不佳。因此，尋找有效的生物標(biāo)志物對于乳腺癌患者的治療具有重要的臨床意義。
  
  人類基因組中只有不到2%的部分被轉(zhuǎn)錄為編碼RNA，而超過98%的部分被轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA（ncRNA），這表明人類基因組中儲存了大量ncRNAs。lncRNA是一種長度超過200個核苷酸的ncRNA，由于缺乏有效的開放閱讀框（ORF）而不具備編碼蛋白質(zhì)的能力。一些研究發(fā)現(xiàn)，異常表達(dá)的lncRNA與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。miRNA是一種內(nèi)源性的非編碼單鏈小RNA，長度約為18-22個核苷酸，廣泛存在于真核生物中，它通過堿基互補(bǔ)配對與mRNA的3'-非翻譯區(qū)（3'-UTR）結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平促進(jìn)靶mRNA的降解或翻譯抑制，從而影響腫瘤的進(jìn)展。研究表明，lncRNA通過多種機(jī)制影響腫瘤的進(jìn)展，作為競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）與miRNA競爭性結(jié)合以影響mRNA表達(dá)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)話題。lncRNA HCG18通過吸附miR-29a/b來上調(diào)TRAF4/TRAF5表達(dá)，從而促進(jìn)上皮性卵巢癌的增殖、遷移和EMT過程。然而，大多數(shù)在乳腺癌中異常表達(dá)的lncRNA作為ceRNA的功能和機(jī)制尚不清楚。
  
  乳腺癌細(xì)胞來源的lncRNA HAGLROS通過p-STAT3信號通路誘導(dǎo)TAM/M2極化
  
  為了探究lncRNA HAGLROS與乳腺癌微環(huán)境之間的潛在機(jī)制，研究人員從乳腺癌細(xì)胞培養(yǎng)上清液中分離出外泌體進(jìn)行驗(yàn)證。qRT-PCR結(jié)果顯示，與乳腺上皮細(xì)胞外泌體相比，乳腺癌細(xì)胞外泌體中l(wèi)ncRNA HAGLROS的表達(dá)顯著升高。透射電子顯微鏡觀察到外泌體直徑約為100 nm，呈碟形結(jié)構(gòu)。NTA結(jié)果顯示外泌體粒子直徑為126.8 nm。蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，來自乳腺癌細(xì)胞的外泌體上表達(dá)有外泌體標(biāo)記物TSG101和CD9。為了明確lncRNA HAGLROS是否能包裹在外泌體中，研究人員從表達(dá)lncRNA HAGLROS不同的乳腺癌細(xì)胞培養(yǎng)上清液中提取外泌體。qRT-PCR結(jié)果顯示，與對照組相比，過表達(dá)lncRNA HAGLROS的外泌體中l(wèi)ncRNA HAGLROS的表達(dá)顯著上調(diào)，反之亦然。這些結(jié)果表明lncRNA HAGLROS被包裹在外泌體中。為了探究外泌體是否能夠被巨噬細(xì)胞攝取并調(diào)節(jié)TAMs極化，將PKH26標(biāo)記的外泌體（10 μg/mL）與THP-1細(xì)胞共孵育，熒光顯微鏡觀察顯示PKH26標(biāo)記的外泌體能夠被THP-1細(xì)胞攝取。隨后，將THP-1細(xì)胞與表達(dá)lncRNA HAGLROS的乳腺癌細(xì)胞來源的外泌體共培養(yǎng)。qRT-PCR、蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)和流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，表達(dá)lncRNA HAGLROS的外泌體顯著下調(diào)TAM/M1標(biāo)志物（CD86和iNOS）的表達(dá)水平，同時上調(diào)lncRNA HAGLROS和TAM/M2標(biāo)志物（CD206、CD163、Arg-1）的表達(dá)水平，反之亦然。為了進(jìn)一步驗(yàn)證體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，研究人員收集了乳腺癌患者的血漿外泌體和乳腺癌組織進(jìn)行qRT-PCR和IHC實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，乳腺癌血漿外泌體中l(wèi)ncRNA HAGLROS的表達(dá)水平高于健康個體血漿外泌體，而乳腺癌組織中CD86的表達(dá)水平低于癌旁組織，CD206的表達(dá)則相反。這些結(jié)果表明，來自乳腺癌細(xì)胞的外泌體lncRNA HAGLROS抑制TAM/M1極化并促進(jìn)TAM/M2極化。
  
  外泌體lncRNA HAGLROS促進(jìn)TAM/M2極化
  
  為了進(jìn)一步探究外泌體lncRNA HAGLROS調(diào)控TAM/M2極化的分子機(jī)制，研究人員研究了與免疫相關(guān)的信號通路，包括CEBPβ、MAPK和STAT信號通路，它們都參與TAM/M2極化。蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，外泌體lncRNA HAGLROS對p-ERK、p-STAT6和CEBPβ的蛋白表達(dá)水平?jīng)]有影響。然而，在高表達(dá)lncRNA HAGLROS的外泌體處理后，p-STAT3的表達(dá)水平顯著上調(diào)。隨后，用不同濃度的STAT3抑制劑和激動劑處理巨噬細(xì)胞。通過蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測pSTAT3和STAT3的表達(dá)，并篩選出0.8 μM的STAT3抑制劑和4 nM的激動劑用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，STAT3抑制劑恢復(fù)了外泌體lncRNA HAGLROS上調(diào)所促進(jìn)的TAM/M2相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)，反之亦然。這些結(jié)果表明，乳腺癌細(xì)胞來源的外泌體lncRNA HAGLROS通過激活p-STAT3信號通路促進(jìn)TAM/M2極化。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上，lncRNA HAGLROS在乳腺癌中高度表達(dá)，并預(yù)測患者預(yù)后不良，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生物學(xué)行為。lncRNA HAGLROS通過靶向miR-135b-3p/COL10A1軸促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程和血管生成。同時，乳腺癌細(xì)胞來源的外泌體lncRNA HAGLROS通過p-STAT3途徑誘導(dǎo)TAM/M2極化，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的惡性演變。這項(xiàng)研究闡明了lncRNA HAGLROS/miR-135b-3p/COL10A1信號通路與乳腺癌發(fā)展密切相關(guān)，外泌體在乳腺癌TME中發(fā)揮重要作用，通過傳遞lncRNA HAGLROS成為乳腺癌診斷和預(yù)后的新型分子標(biāo)志物，并為乳腺癌靶向治療提供了新的靶點(diǎn)。
  
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