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  趙立/劉宏旭團隊：發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌治療新策略
  
  2024-09-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月2日，中國醫(yī)科大學(xué)趙立/劉宏旭研究團隊在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“LAMTOR1 decreased exosomal PD-L1 to enhance immunotherapy efficacy in non-small cell lung cancer”，本研究揭示了LAMTOR1在非小細胞肺癌中抑制PD-L1外泌體和促進CD8+ T細胞浸潤的關(guān)鍵作用。LAMTOR1通過與HRS的相互作用，促進PD-L1溶酶體降解，從而減少外泌體PD-L1的釋放。值得注意的是，LAMTOR1促進PD-L1溶酶體降解的能力依賴于一個特定的泛素化位點和一個HRS結(jié)合序列。這些發(fā)現(xiàn)表明，利用LAMTOR1構(gòu)建肽可能是一種有希望的策略，可以增強非小細胞肺癌免疫治療的療效。LAMTOR1抑制外泌體PD-L1釋放的發(fā)現(xiàn)為改善免疫治療的潛在治療策略提供了見解。以LAMTOR1為靶點治療NSCLC的可行性和療效有待進一步的研究和臨床試驗。
  
  背景知識
  
  近年來，免疫檢查點阻斷(ICB)療法受到越來越多的重視。一種有趣的機制涉及抑制PD-L1以保護腫瘤細胞免受CD8+ T細胞的免疫監(jiān)視。PD-L1與T細胞表面的PD-1受體相互作用，抑制CD8+ T細胞的抗腫瘤功能，有助于逃避免疫系統(tǒng)。越來越多的研究表明，PD-L1抑制劑在治療非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)等多種癌癥中產(chǎn)生了顯著的臨床獲益。雖然目前的抗體制劑能有效抑制腫瘤細胞外膜上的PD-L1，但外泌體PD-L1的存在強調(diào)了關(guān)注腫瘤微環(huán)境(TME)的重要性。HRS是ESCRT復(fù)合體的組成部分，控制外泌體PD-L1的釋放，從而限制TME中CD8+ T細胞的浸潤。因此，了解外泌體PD-L1的分子調(diào)控可能是提高抗腫瘤免疫策略的重要組成部分。
  
  LAMTOR1具有錨定作用，通過與調(diào)節(jié)復(fù)合體(p14/LAMTOR2、MP1/LAMTOR3、HBXIP和C7orf59)的相互作用調(diào)節(jié)溶酶體運輸。該復(fù)合物與RagAB/CD gtp酶和v - atp酶結(jié)合，從而激活mTORC1相關(guān)的細胞功能。mTORC1被這種調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物激活，監(jiān)督細胞生物合成、能量代謝、自噬、細胞生長和溶酶體成熟。LAMTOR1非結(jié)構(gòu)域內(nèi)的N末端泛素化位點通過限制其與空泡H+- ATP酶的相互作用促進自噬。LAMTOR1位于晚期核內(nèi)體和溶酶體上，是調(diào)控細胞內(nèi)信號通路的中心樞紐。了解PD-L1溶酶體降解的天然調(diào)節(jié)因子可以大大促進靶向策略的進化和微調(diào)，從而改善NSCLC免疫治療的結(jié)局。
  
  合理設(shè)計的LAMTOR1肽靶向PD-L1進行溶酶體降解
  
  為了研究LAMTOR1 N端區(qū)域的功能，研究人員設(shè)計了一個GFP融合蛋白，并評估了它在溶酶體降解中的作用。蛋白質(zhì)免疫印跡實驗分析顯示，GFP- s1 (LAMTOR1(1 - 19,20 - 31))的表達量低于GFP- s2 (LAMTOR1(1 - 19,31 - 60))、GFP- s3 (LAMTOR1(1 - 19,60 - 78))和GFP-。研究結(jié)果表明GFP-S1被降解，這一過程被溶酶體抑制劑Baf-A1抑制，這表明LAMTOR1(1-31)介導(dǎo)了靶向溶酶體降解。隨后，研究人員合成了LAMTOR1肽，LAMTOR1肽(1-31)可以有效降低PD-L1的表達并促進其降解，這一作用被Baf-A1阻斷。這些結(jié)果表明LAMTOR1通過溶酶體降解調(diào)節(jié)PD-L1，研究人員進一步研究了它在共培養(yǎng)系統(tǒng)中對CD8+ T細胞活性的影響。值得注意的是，LAMTOR1肽顯著增強CD8+ T細胞的功能，包括增殖(%CSFE?)、細胞毒性(%GzmB+)和細胞因子(IL-2、IFN-γ和TNF-α)的產(chǎn)生。隨后的分析評估了LAMTOR1肽在肺腫瘤潛在治療中的作用。起初，通過將LCC細胞靜脈注射到C57BL6小鼠的尾靜脈，誘導(dǎo)其產(chǎn)生肺腫瘤。由于LCC細胞不表達PD-L1，研究人員設(shè)計了一種過表達PD-L1的LCC細胞系(LCC/PD-L1細胞)。PD-L1過表達的LCC細胞釋放的外泌體含有PD-L1。C57BL6小鼠肺腫瘤的構(gòu)建表明，LCC細胞中PD-L1的過表達可顯著促進腫瘤生長。此外，值得注意的是，在腫瘤形成過程中，每3天給予對照組或LAMTOR1肽，小鼠均表現(xiàn)出有效的LAMTOR1肽抑制腫瘤生長的作用。本研究還檢測了LAMTOR1肽對PD-L1表達水平調(diào)控的影響。結(jié)果顯示，LAMTOR1肽對肺腫瘤中PD-L1表達水平有顯著抑制作用。
  
  LAMTOR1肽與抗PD-1免疫治療肺癌的聯(lián)合應(yīng)用
  
  本研究揭示了LAMTOR1肽能夠促進PDL1在溶酶體中的降解，從而抑制外泌體PDL1的釋放，進而阻礙非小細胞肺癌（NSCLC）的發(fā)展。PDL1是免疫細胞表面的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，它與程序性細胞死亡受體1（PD-1）結(jié)合，在使腫瘤逃避T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。PDL1與PD-1之間的相互作用會阻礙T細胞的有效功能。來自腫瘤細胞的外泌體可以將PDL1運輸?shù)紺D8+T細胞表面的PD-1上，從而降低CD8+T細胞的細胞毒性能力，促進腫瘤細胞的免疫逃避。因此，研究人員提出一種雙重治療策略，將LAMTOR1肽與抗PD-1免疫療法結(jié)合使用。研究人員使用IVIS成像系統(tǒng)評估這種聯(lián)合療法的療效，結(jié)果顯示對小鼠肺腫瘤生長有顯著的抑制作用。研究人員隨后驗證了LAMTOR1肽和anti-PD-1聯(lián)合治療對肺腫瘤生長的抑制作用。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，LAMTOR1肽顯著抑制肺腫瘤中PD-L1的表達水平。隨后對治療后肺組織中CD8+T細胞的流式細胞術(shù)分析顯示，聯(lián)合治療顯著增強了CD8+T細胞活性。因此，LAMTOR1肽和抗-PD-1的聯(lián)合治療顯著延長了小鼠的肺癌生存期。
  
  LAMTOR1肽促進肺腫瘤抗pd -1治療的敏感性
  
  研究小結(jié)
  
  本研究中，研究人員證明了LAMTOR1通過與HRS的相互作用促進PD-L1溶酶體降解，從而限制了外泌體PD-L1的釋放。這種活性主要取決于泛素化位點和HRS結(jié)合序列。利用這些知識，研究人員制作了一種靶向PD-L1溶酶體降解的LAMTOR1肽。LAMTOR1肽也顯著增強了抗pd -1的治療效果。LAMTOR1肽聯(lián)合抗pd -1免疫治療可促進CD8+ T細胞的腫瘤浸潤。因此，本研究表明了LAMTOR1肽作為一種癌癥免疫治療模式的有效性。
  
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