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  華中科技大學(xué)發(fā)文：調(diào)節(jié)肝癌進(jìn)展的新機制
  
  2024-09-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月5日，華中科技大學(xué)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“m6A-Dependent ITIH1 Regulated by TGF-β Acts as a Target for Hepatocellular Carcinoma Progression”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)TGF-β可以促進(jìn)METTL3的液相分離，進(jìn)而導(dǎo)致ITIH1 mRNA穩(wěn)定性的降低。作為一種分泌性蛋白質(zhì)，ITIH1可以作為整合素α5β1的配體，對抗纖維連接蛋白，誘導(dǎo)抑制焦點黏著激酶信號通路，并抑制HCC的進(jìn)展。在體外和體內(nèi)模型（小鼠模型、患者來源的器官組織培養(yǎng)物、患者來源的異種移植物）中，純化的重組ITIH1（r-ITIH1）蛋白可以作為HCC的靶點。更重要的是，r-ITIH1可以在TGF-β抑制劑的輔助下協(xié)同作用于HCC。本研究揭示了TGF-β和m6A修飾的下游ITIH1調(diào)節(jié)機制，ITIH1有望作為HCC的潛在靶點而具有轉(zhuǎn)化潛力。
  
  背景知識
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）是全球常見的惡性腫瘤之一。它是第六大常見的惡性腫瘤，也是第四大導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的原因。盡管在過去幾十年中已經(jīng)采取了包括手術(shù)切除、肝移植、新型治療藥物和綜合治療在內(nèi)的多種治療策略，但五年生存率仍然令人不滿意。因此，闡明HCC的分子機制并尋找新的治療選擇對于HCC治療至關(guān)重要。
  
  轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)是一種多功能細(xì)胞因子，參與慢性肝病和癌癥的發(fā)病機制。TGF-β激活的經(jīng)典信號通路始于TGF-β與I型和II型絲氨酸/蘇氨酸激酶受體(TGFBR1/2)形成的異四聚體復(fù)合物。隨后，SMAD2和SMAD3(R-SMADs)羧基端的磷酸化導(dǎo)致與SMAD4(共SMAD)形成的復(fù)合物的形成。這些SMAD復(fù)合物隨后進(jìn)入細(xì)胞核，控制許多下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。因此，靶向TGFBR1功能的靶向藥物已被開發(fā)用于抑制HCC的進(jìn)展。Galunisertib是一種TGFBR1抑制劑，已在臨床上用于改善HCC患者的總體生存率(OS)。此外，SMAD2/3已被報道可促進(jìn)m6A甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物招募到涉及早期細(xì)胞命運決定的某些轉(zhuǎn)錄本上，凸顯出其在轉(zhuǎn)錄之外的功能。
  
  整合素信號通路參與了許多細(xì)胞功能，如黏附、遷移和癌基因轉(zhuǎn)化。異常激活的整合素信號通路與HCC的惡性特征有關(guān)。整合素信號通路下游重要的效應(yīng)物之一是焦點黏著蛋白激酶（FAK），研究表明FAK可驅(qū)動HCC進(jìn)展，并與不良的臨床預(yù)后相關(guān)。激活的FAK激酶可進(jìn)一步磷酸化并激活下游信號分子，包括Src和AKT。
  
  細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白可以作為整合素/FAK信號通路的配體和調(diào)節(jié)劑，因此參與了癌癥的進(jìn)展。間α球蛋白抑制劑H1（ITIH1）是重鏈家族的成員，已知重鏈的功能是與透明質(zhì)酸（ECM的主要成分）形成共價鍵。在這項研究中，研究人員探討了ITIH1如何調(diào)控HCC的發(fā)展，并測試了其在小鼠HCC中的治療潛力。
  
  ITIH1抑制肝癌的體外和體內(nèi)發(fā)展
  
  為了探究ITIH1在肝癌中的功能，研究人員檢測了其在不同細(xì)胞系中的表達(dá)水平。在表達(dá)ITIH1水平較高的Hep3B細(xì)胞中，通過shRNAs介導(dǎo)的ITIH1敲低導(dǎo)致細(xì)胞遷移和侵襲增加。相反，在HLF和MHCC97H細(xì)胞中過表達(dá)ITIH1抑制了細(xì)胞遷移。在傷口愈合實驗中也觀察到了類似的效果。
  
  ITIH1在體外和體內(nèi)均可抑制肝癌的發(fā)展
  
  為了在體內(nèi)評估ITIH1對HCC的腫瘤抑制作用，研究人員使用了多種異種移植模型。首先，研究人員使用了原位模型，在接種后5周內(nèi)觀察HCC細(xì)胞的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。注射ITIH1過表達(dá)細(xì)胞顯著降低了HCC細(xì)胞在肝臟形成繼發(fā)性病變的能力。在肺轉(zhuǎn)移模型中，將對照細(xì)胞或ITIH1過表達(dá)細(xì)胞通過小鼠尾靜脈注射。注射ITIH1過表達(dá)細(xì)胞6周后，小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的病變較少。為了評估ITIH1對HCC發(fā)展的影響，研究人員使用了AKT/β-catenin質(zhì)粒的液壓尾靜脈注射（HTVi）。接種16周后，小鼠體內(nèi)形成了HCC。免疫組化染色顯示，ITIH1-過表達(dá)組的AFP表達(dá)較弱，該組小鼠的肝臟/體重比低于質(zhì)粒組。此外，在該模型中，研究人員分析了侵入腫瘤的小鼠體內(nèi)的免疫細(xì)胞。兩組腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞的數(shù)量沒有差異?？紤]到T細(xì)胞在腫瘤殺傷過程中的關(guān)鍵作用，研究人員進(jìn)一步進(jìn)行了流式細(xì)胞術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)在過表達(dá)ITIH1后，腫瘤組織中的CD8+ T細(xì)胞數(shù)量較高。此外，PD-1+CD8+ T細(xì)胞的比例降低，表明CD8+ T細(xì)胞的耗竭減少。這些結(jié)果表明，ITIH1抑制了HCC的發(fā)展。由于ITIH1是一種位于細(xì)胞外基質(zhì)的分泌蛋白，研究人員隨后使用純化的ITIH1（重組ITIH1，r-ITIH1）在體內(nèi)評估其腫瘤抑制作用。為了研究r-ITIH1蛋白是否對HCC有治療效果，研究人員從HCC患者中建立了一個器官組織模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，r-ITIH1能顯著抑制HCC器官組織的生長。在另一個來自HCC患者的異種移植（PDX）模型中，將r-ITIH1注射到腫瘤附近。值得注意的是，r-ITIH1顯著抑制了PDX腫瘤的生長。總之，這些數(shù)據(jù)表明，ITIH1在HCC進(jìn)展過程中起著腫瘤抑制劑的作用。
  
  研究展望
  
  更吸引人的是，根據(jù)NCBI的RNA-seq數(shù)據(jù)，ITIH1是一種僅在肝臟中表達(dá)的蛋白質(zhì)。除了其治療潛力，它還可能是HCC的診斷生物標(biāo)志物。未來的研究應(yīng)探討ITIH1在HCC中的潛在診斷價值，并建立一個類似于AFP的臨界值，以早期診斷HCC。
  
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