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  華中科技大學(xué)汪宏波團(tuán)隊(duì)揭示子宮內(nèi)膜癌治療的新靶點(diǎn)
  
  2024-09-10 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年9月6日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院汪宏波團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了題為“RAB17 promotes endometrial cancer progression by inhibiting TFRC-dependent ferroptosis”的研究論文。研究結(jié)果表明，RAB17的增加，通過(guò)抑制TFRC依賴(lài)性鐵死亡的發(fā)作，來(lái)促進(jìn)葡萄糖剝奪期間EC細(xì)胞的存活。
  
  研究介紹
  
  子宮內(nèi)膜癌（EC）是一種發(fā)生在女性生殖系統(tǒng)中的常見(jiàn)惡性腫瘤。在發(fā)達(dá)國(guó)家，EC的死亡率僅次于卵巢癌。EC的發(fā)病率每年都在增加。治療EC的臨床選擇很少，隨著治療方式的進(jìn)步，95%以上的局限性EC患者在診斷后存活5年。然而，EC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，例如，直腸和膀胱轉(zhuǎn)移，在EC患者中很常見(jiàn)。一旦腫瘤轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散到遠(yuǎn)處部位，17%以下EC患者存活超過(guò)5年。EC對(duì)放療和化療的敏感性低，這些治療毒性高，不良反應(yīng)多，療效差。鐵死亡的誘導(dǎo)，近期成為一種很有前途的治療方式。對(duì)鐵死亡的抵抗，已被證明是EC惡性進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制，但其治療靶點(diǎn)仍不清楚。
  
  RAB17是一種在侵襲性遷移過(guò)程中，受到抑制的抗癌基因。然而，RAB17在卵巢癌細(xì)胞中高度表達(dá)。RAB17敲低，增加了卵巢癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性，抑制增殖，并導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞周期的G1期停滯。團(tuán)隊(duì)之前的研究表明，RAB17在促進(jìn)EC細(xì)胞周期、增殖和轉(zhuǎn)移方面，具有潛在作用。這些相互矛盾的結(jié)果，意味著RAB17的作用是多方面的、復(fù)雜的和異質(zhì)性的。這項(xiàng)研究的目的，是進(jìn)一步探討RAB17在EC中的生物學(xué)作用及其相關(guān)機(jī)制。
  
  研究進(jìn)展
  
  RAB17升高通過(guò)抑制鐵死亡促進(jìn)體內(nèi)EC進(jìn)展
  
  在RAB17過(guò)表達(dá)的EC異種移植腫瘤中，TFRC水平顯著降低。RAB17過(guò)表達(dá)的EC異種移植腫瘤中Ki67水平，顯著高于對(duì)照腫瘤。RAB17過(guò)表達(dá)的EC腫瘤中，ROS水平顯著降低。RAB17過(guò)表達(dá)，顯著增加EC腫瘤中GSH和SOD水平，但顯著降低MDA水平和鐵水平。與對(duì)照組相比，RAB17高表達(dá)組的腫瘤內(nèi)鐵水平顯著降低。與對(duì)照EC腫瘤相比，RAB17過(guò)表達(dá)的EC腫瘤中，ACSL4和COX2鐵死亡標(biāo)志物的水平顯著降低，但FHC、GPX4和SLC7A11的水平更高。
  
  RAB17敲低，顯著抑制了腫瘤進(jìn)展。在RAB17缺陷型EC異種移植腫瘤中，TFRC水平顯著升高。RAB17表達(dá)低的EC異種移植腫瘤中Ki67水平，明顯低于對(duì)照腫瘤。RAB17缺陷型EC腫瘤中鐵水平顯著升高，普魯士藍(lán)染色，證明了這一點(diǎn)。
  
  RAB17誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)，被TFRC表達(dá)顯著抑制。TFRC表達(dá)，顯著促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生?？傊?，研究結(jié)果表明，RAB17通過(guò)抑制TFRC依賴(lài)性鐵死亡，促進(jìn)體內(nèi)EC進(jìn)展。
  
  RAB17在體內(nèi)調(diào)節(jié)ECs中的鐵死亡。
  
  RAB17高表達(dá)與EC患者的TFRC水平降低和不良預(yù)后相關(guān)
  
  RAB17高表達(dá)與TFRC表達(dá)降低相關(guān)。RAB17表達(dá)與EC患者的腫瘤分期、組織學(xué)分級(jí)、末次妊娠時(shí)間、erb-b2受體酪氨酸激酶2（ERBB2）表達(dá)、雌激素受體（ER）水平、孕激素受體（PR）水平和Ki67指數(shù)密切相關(guān)。RAB17表達(dá)、 TFRC表達(dá)、病理分期、組織學(xué)分級(jí)、 ERBB2表達(dá)、ER水平、PR水平和Ki67指數(shù)是EC患者總生存期的不良預(yù)后因素。高RAB17表達(dá)組的OS，明顯差于低RAB17表達(dá)組。RAB17是EC患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。RAB17的高表達(dá)與EC預(yù)后不良顯著相關(guān)。研究結(jié)果表明，RAB17高表達(dá)與EC患者的TFRC水平降低和不良預(yù)后相關(guān)。
  
  RAB17和TFRC表達(dá)水平與EC患者的預(yù)后顯著相關(guān)。
  
  研究結(jié)論
  
  這項(xiàng)研究有幾個(gè)局限性。研究?jī)H調(diào)查了鐵死亡，這是與RAB17顯著相關(guān)的細(xì)胞死亡類(lèi)型，但其他形式的細(xì)胞死亡（如細(xì)胞凋亡和壞死）在介導(dǎo)RAB17誘導(dǎo)的EC中的作用，仍有待探索。研究數(shù)據(jù)僅表明RAB17蛋白受低血糖微環(huán)境的調(diào)節(jié)，但未確定確切的機(jī)制，這將是一個(gè)有希望的進(jìn)一步研究的方向。研究表明，RAB17在低血糖環(huán)境中上調(diào)，通過(guò)抑制TFRC依賴(lài)性鐵死亡，來(lái)促進(jìn)EC進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)，為EC患者靶向RAB17-TFRC軸的治療策略，提供了基礎(chǔ)。
  
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