Science重磅：直接將體內癌細胞重編程為免疫細胞，持久抗癌且防止復發(fā)
以CAR-T為代表的細胞療法的出現，徹底改變癌癥免疫治療格局，在血液類癌癥中產生了令人印象深刻的治療效果。該療法需要從患者體內或供體提取細胞，以創(chuàng)建自體或同種異體細胞療法。而近期，有研究通過遞送mRNA形式的嵌合抗原受體（CAR）或細胞因子，在體內直接轉化或激活免疫細胞。這些工程方法很有前景，但仍然需要在正確的位置存在“治療”型細胞。
而現在，一家名為Asgard Therapeutics的公司，在細胞治療領域取得了新突破，有望繞過傳統(tǒng)細胞治療的一系列障礙，直接在體內進行細胞重編程，讓癌細胞重編程為功能性抗原呈遞細胞——1型常規(guī)樹突狀細胞（cDC1），從而觸發(fā)針對自身的高效和個性化免疫反應。
該研究于2024年9月5日發(fā)表在了國際頂尖學術期刊 Science 上，論文題為：In vivo dendritic cell reprogramming for cancer immunotherapy。
免疫療法能夠幫助部分癌癥患者實現長期生存，但受到抗原呈遞不足，以及免疫原性細胞被排除腫瘤微環(huán)境等因素的限制，導致免疫療法尚未取得普遍成功。
研究團隊在此前發(fā)現，三個轉錄因子PU.1、IRF8和BATF3的組合（簡稱PIB）就能夠將腫瘤細胞重編程成為1型常規(guī)樹突狀細胞（cDC1）。
在這項新研究中，研究團隊通過腺病毒載體遞送轉錄因子PU.1、IRF8和BATF3，在體內直接將腫瘤細胞重編程為cDC1進行抗原呈遞。
經過重編程的腫瘤細胞重塑了腫瘤微環(huán)境，招募并擴增了多克隆細胞毒性T細胞，誘導腫瘤消退，并在多種小鼠黑色素瘤模型中建立了長期的系統(tǒng)性免疫耐受。在人類腫瘤類器官以及異種移植小鼠模型中，重編程為免疫原性樹突狀樣細胞的過程獨立于通常限制免疫療法的免疫抑制。這項研究為基于體內直接重編程的癌癥免疫療法的人類臨床試驗鋪平了道路。
基于這項研究，研究團隊創(chuàng)立了一家名為Asgard Therapeutics的生物技術公司，致力于在患者體內直接將腫瘤細胞重編程為功能性樹突狀細胞以治療癌癥。該公司于2021年完成了600萬歐元的種子輪融資，于2024年完成了3000萬歐元的A輪融資，計劃將其主要項目AT-108在2026年之前推進到臨床試驗。
癌癥免疫療法的成功一直受到抗原呈遞不足、腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，以及T細胞排斥等因素的限制。
Asgard的主要項目AT-108療法可以恢復腫瘤的免疫原性，重塑腫瘤微環(huán)境并啟動全身抗腫瘤反應。通過使用無復制能力的腺病毒載體來遞送專有的轉錄因子，AT-108可以將腫瘤和其他腫瘤微環(huán)境中的細胞重新編程為一種稀有而強大的樹突狀細胞——1型常規(guī)樹突狀細胞（cDC1）。
重編程細胞誘導的1型常規(guī)樹突狀細胞（cDC1）通過驅動患者自身腫瘤抗原的呈遞、促炎細胞因子和趨化因子的分泌以及細胞毒性T細胞和其他免疫細胞的募集和活化來協(xié)調抗腫瘤免疫。
天然的cDC1壽命短，在腫瘤中很罕見，但它們可以驅動高效和系統(tǒng)的抗癌免疫，這與癌癥患者生存率的提高相關。在腫瘤部位誘導cDC1的益處超出了治療腫瘤本身，其遠端效應還能促使未治療的病灶縮小。
研究團隊在這項概念驗證研究中對AT-108的效果進行了驗證，結果顯示，其誘導的腫瘤細胞重編程可在培養(yǎng)皿、復雜的腫瘤類器官以及活體動物體內高效進行。
在小鼠體內，誘導重編程產生了強烈的抗腫瘤免疫反應，包括在單藥治療條件下對難治性非免疫原性腫瘤的完全反應。僅需不到2%的誘導產生的cDC1細胞即可驅動完全反應，這支持了誘導細胞類型具有高度功能特化的觀點。第一周的給藥劑量足以驅動長期持久的系統(tǒng)性免疫反應，完全反應者在第160天時進行重新腫瘤接種挑戰(zhàn)時仍保持無腫瘤狀態(tài)，實現了防腫瘤復發(fā)。
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