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  中南大學(xué)劉靜團(tuán)隊(duì)：?jiǎn)渭?xì)胞測(cè)序揭示多發(fā)性骨髓瘤治療的新靶點(diǎn)
  
  2024-09-18 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年9月14日，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉靜團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了題為“Single-cell sequencing analysis of multiple myeloma heterogeneity and identification of new theranostic targets”的研究論文。團(tuán)隊(duì)的研究，為MM中B細(xì)胞的發(fā)育和漿細(xì)胞的異質(zhì)性，提供了新的見解，并表明WNK1是MM的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  研究介紹
  
  多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種常見的臨床惡性腫瘤，起源于B淋巴細(xì)胞來(lái)源的漿細(xì)胞惡性增生，在歐美國(guó)家血液腫瘤中發(fā)病率排名第2。在美國(guó)，每年約有35,000例新診斷MM（NDMM）病例，超過(guò)12,000例患者死于MM。隨著蛋白酶體抑制劑、免疫療法、CAR-T細(xì)胞、自體造血干細(xì)胞移植和雙特異性抗體等治療方法的出現(xiàn)，MM的管理得到了顯著改善。超過(guò)50%的患者有5年的總生存期。然而，MM在現(xiàn)階段仍然是一種難以治愈的疾病。
  
  單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）技術(shù)是一項(xiàng)革命性的技術(shù)，使科學(xué)家能夠更好地了解腫瘤和微環(huán)境之間的差異。目前，它已應(yīng)用于各種血癌，包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征和其他高度異質(zhì)性疾病。許多研究使用scRNA-seq來(lái)調(diào)查MM。Gai等人將來(lái)自小鼠單核細(xì)胞的scRNA-seq數(shù)據(jù)，與來(lái)自512 NDMM的PET-CT和基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)相結(jié)合。他們發(fā)現(xiàn)，由MM細(xì)胞分泌的CST6，通過(guò)阻斷破骨細(xì)胞分化，來(lái)抑制溶骨性疾病和其他疾病的發(fā)展。Liu等人報(bào)道了MM對(duì)治療和復(fù)發(fā)的反應(yīng)中CD4+ T細(xì)胞的不同變化。
  
  團(tuán)隊(duì)使用scRNA-seq，分析了MM和健康供體（HD）骨髓中B淋巴細(xì)胞譜系細(xì)胞，這些細(xì)胞涵蓋了從造血干細(xì)胞祖細(xì)胞（HSPCs）到漿細(xì)胞的完整B淋巴細(xì)胞譜系。團(tuán)隊(duì)還在MM漿細(xì)胞中，鑒定了惡性增殖的重要亞群。該亞群在疾病進(jìn)展過(guò)程中，表現(xiàn)出逐漸增加的比例、高拷貝數(shù)變異（CNV）評(píng)分、活躍的細(xì)胞周期、多個(gè)頻繁突變基因的高表達(dá)和強(qiáng)大的葡萄糖代謝活性。此外，團(tuán)隊(duì)通過(guò)激酶組學(xué)確定了新的治療診斷靶點(diǎn)，例如WNK1。WNK1的特異性抑制劑WNK-IN-11，在體內(nèi)和體外均顯示出有希望的抗MM作用。
  
  研究進(jìn)展
  
  WNK1在MM細(xì)胞中的生物學(xué)功能
  
  團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，WNK1在MM患者的mRNA水平中高度表達(dá)，WNK1也在各種MM細(xì)胞系的蛋白水平中表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步表明，WNK1可能在MM中發(fā)揮重要作用。團(tuán)隊(duì)用shRNA-WNK1或WNK-IN-11（WNK1的特異性抑制劑）處理MM細(xì)胞系A(chǔ)RP1和MM.1S。團(tuán)隊(duì)觀察到MM細(xì)胞系的活性和增殖受到抑制。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，抑制WNK1活性，可通過(guò)阻斷G中的MM細(xì)胞周期，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯0/G1相位。WNK-IN-11可以顯著降低GLUT1在MM細(xì)胞膜上的定位。WNK-IN-11還可以通過(guò)Western Blot測(cè)定，降低細(xì)胞通訊分子PECAM1和CD74的蛋白表達(dá)水平。此外，WNK-IN-11處理后，MM患者骨髓單核細(xì)胞的活性，受到顯著抑制。
  
  WNK1對(duì)MM細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)。
  
  WNK-IN-11在體內(nèi)發(fā)揮抗MM作用
  
  WNK-IN-11在體內(nèi)具有抗MM作用。
  
  研究結(jié)論
  
  團(tuán)隊(duì)確定了，WNK1是MM的潛在治療靶點(diǎn)。特異性抑制劑WNK-IN-11在皮下和全身性腫瘤模型中，均可顯著抑制MM腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并阻止MM的進(jìn)展。這減輕了荷瘤小鼠的負(fù)擔(dān)，并延長(zhǎng)了它們的生存期。此外，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，使用WNK-IN-11不會(huì)引起MM細(xì)胞凋亡。
  
  團(tuán)隊(duì)對(duì)MM患者的B淋巴細(xì)胞譜系，進(jìn)行了scRNA-seq，并從多個(gè)角度分析了MM漿細(xì)胞的異質(zhì)性。這項(xiàng)研究的結(jié)果，為MM的未來(lái)探索提供了見解，揭示了新的治療診斷靶點(diǎn)，并為MM的診斷和治療，提出了創(chuàng)新思路。
  
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