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  鄭州大學(xué)發(fā)文：結(jié)直腸癌干預(yù)的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)
  
  2024-09-19 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月11日，鄭州大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“CCDC113 promotes colorectal cancer tumorigenesis and metastasis via TGF-β signaling pathway”的研究論文，在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CCDC113在結(jié)直腸癌中表達(dá)顯著升高，CCDC113的高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)，CCDC113是結(jié)直腸癌腫瘤生成和轉(zhuǎn)移所必需的。RNA-seq和TCGA數(shù)據(jù)庫分析表明，CCDC113與TGF-β信號(hào)通路呈正相關(guān)。TGF-β信號(hào)通路抑制劑加侖塞替可以在體外和體內(nèi)逆轉(zhuǎn)由CCDC113過表達(dá)引起的結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖和遷移能力增強(qiáng)。這些結(jié)果表明，CCDC113通過TGF-β信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)直腸癌的腫瘤生成和轉(zhuǎn)移?？傊?，這是首次探索CCDC113在結(jié)直腸癌腫瘤生成和轉(zhuǎn)移中的功能和機(jī)制，CCDC113可能成為結(jié)直腸癌干預(yù)的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
  背景知識(shí)
  
  結(jié)直腸癌（CRC）是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，也是全球常見的癌癥之一。雖然手術(shù)切除和免疫療法在很大程度上緩解了CRC患者的臨床癥狀并延長了生存期，但復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是CRC患者的主要死亡原因。三分之二的CRC患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝臟是常見的CRC轉(zhuǎn)移器官?；蛲蛔兒铜h(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素的累積是CRC的主要病因，癌基因在CRC的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。CRC患者晚期轉(zhuǎn)移的五年生存率僅為約14%，因此早期診斷是改善CRC患者生存效果的有效方法。特定的分子生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)于CRC的早期診斷和預(yù)后非常重要。因此，探索CRC腫瘤生成過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子并發(fā)現(xiàn)特定的CRC生物標(biāo)志物有助于闡明CRC的發(fā)病機(jī)制，終服務(wù)于CRC的臨床診斷和治療。
  
  CCDC家族包含大約180個(gè)基因（從CCDC2到CCDC201），它們都具有高度保守的螺旋-環(huán)結(jié)構(gòu)域。CCDC家族成員廣泛參與重要的生物學(xué)功能，包括DNA識(shí)別、蛋白質(zhì)支架、囊泡形成、纖毛運(yùn)動(dòng)和腫瘤生成及轉(zhuǎn)移。CCDC113，也稱為CFAP263，位于人類染色體16q21上。CCDC113被鑒定為中心體的組成部分，在纖毛節(jié)律調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。生物信息學(xué)分析顯示，CCDC113與腦卒后的認(rèn)知障礙（PSCI）和哮喘有關(guān)。CCDC113還被預(yù)測(cè)為早期肺癌診斷檢測(cè)的生物標(biāo)志物。然而，CCDC113在結(jié)直腸癌腫瘤生成和轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)中是否及如何發(fā)揮作用，目前仍知之甚少。
  
  CCDC113 過表達(dá)促進(jìn) CRC 細(xì)胞體外增殖和遷移
  
  為了進(jìn)一步驗(yàn)證CCDC113在結(jié)直腸癌中的作用，研究人員構(gòu)建了CCDC113過表達(dá)細(xì)胞系。CCK-8實(shí)驗(yàn)和克隆形成實(shí)驗(yàn)表明，CCDC113過表達(dá)顯著促進(jìn)了HCT116和RKO細(xì)胞的增殖能力。侵襲和遷移實(shí)驗(yàn)以及傷口愈合實(shí)驗(yàn)表明，CCDC113過表達(dá)顯著促進(jìn)了HCT116和RKO細(xì)胞的遷移能力。研究人員還檢測(cè)了CCDC113過表達(dá)后的細(xì)胞凋亡率，發(fā)現(xiàn)CCDC113過表達(dá)后細(xì)胞凋亡率降低。另外，研究人員檢測(cè)了CCDC113過表達(dá)細(xì)胞和對(duì)照細(xì)胞中CCDC113、MMP2（與癌細(xì)胞遷移和侵襲有關(guān)）、BAX和BCL2的表達(dá)。蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)顯示，CCDC113過表達(dá)后MMP2的表達(dá)增加，證實(shí)其啟動(dòng)轉(zhuǎn)移的功能。CCDC113過表達(dá)后，抗凋亡蛋白BCL2的表達(dá)顯著增加，而促凋亡蛋白BAX的變化不明顯，這與上述結(jié)果一致。相關(guān)性分析顯示，CCDC113表達(dá)與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）呈正相關(guān)。研究人員還通過qRT-PCR驗(yàn)證了CCDC113表達(dá)與EMT相關(guān)基因之間的正相關(guān)性?？傊珻CDC113過表達(dá)在體外促進(jìn)結(jié)直腸癌的增殖和遷移。
  
  CCDC113過表達(dá)促進(jìn)CRC細(xì)胞體外增殖和遷移
  
  CCDC113 過表達(dá)促進(jìn)結(jié)直腸癌腫瘤生成和體內(nèi)轉(zhuǎn)移
  
  為了在體內(nèi)確認(rèn)CCDC113在結(jié)直腸癌中的作用，研究人員建立了CCDC113過表達(dá)HCT116細(xì)胞的皮下異種移植腫瘤模型。研究人員將CCDC113過表達(dá)（oeCCDC113）和對(duì)照（oeVec）HCT116細(xì)胞皮下注射到BALB/c裸鼠體內(nèi)27天。與oeVec組相比，oeCCDC113組的腫瘤體積和腫瘤重量明顯增加。免疫組織化學(xué)染色顯示，在皮下異種移植腫瘤模型中，與oeVec組相比，oeCCDC113組腫瘤組織中CCDC113和Ki67的表達(dá)明顯增加。這些結(jié)果表明，CCDC113過表達(dá)細(xì)胞在體內(nèi)具有更強(qiáng)的異種移植腫瘤形成能力。為了在體內(nèi)確認(rèn)CCDC113的轉(zhuǎn)移能力，研究人員建立了CCDC113過表達(dá)細(xì)胞的尾靜脈轉(zhuǎn)移模型，將oeCCDC113 HCT116細(xì)胞和oeVec HCT116細(xì)胞注射到BALB/c裸鼠的尾靜脈中28天。研究人員發(fā)現(xiàn)，與oeVec組相比，oeCCDC113組肝臟轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)顯著增加。HE染色證實(shí)，oeCCDC113組的肝臟轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)多于oeVec組。此外，免疫組織化學(xué)染色顯示，與oeVec組相比，在尾靜脈轉(zhuǎn)移模型中，oeCCDC113肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)組織中的CCDC113和Ki67表達(dá)顯著增加。這表明CCDC113過表達(dá)細(xì)胞具有更強(qiáng)的肝轉(zhuǎn)移能力?？傊?，CCDC113過表達(dá)促進(jìn)CRC的體內(nèi)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，在本研究中，研究人員通過GEO CRC數(shù)據(jù)庫的生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)CCDC113在CRC中高表達(dá)。CCDC113的高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。CCDC113敲低顯著抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和遷移，而CCDC113過表達(dá)則具有相反的作用。在裸鼠皮下移植瘤模型和尾靜脈轉(zhuǎn)移模型中，CCDC113敲低可減弱腫瘤形成和肝轉(zhuǎn)移。而CCDC113過表達(dá)促進(jìn)腫瘤發(fā)生和肝轉(zhuǎn)移。RNA-Seq和TCGA數(shù)據(jù)庫分析表明CCDC113與TGF-β信號(hào)通路呈正相關(guān)。重要的是，抑制TGF-β信號(hào)通路可以消除CCDC113過表達(dá)在體外和體內(nèi)的致癌作用。總之，這些發(fā)現(xiàn)揭示了CCDC113在結(jié)直腸癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移中的作用，這可能對(duì)結(jié)直腸癌的診斷和治療具有重要的意義。
  
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