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  劉辰瑩/杜鵬團(tuán)隊(duì)：結(jié)直腸癌的聯(lián)合治療新策略
  
  2024-09-20 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月17日，上海交通大學(xué)劉辰瑩/杜鵬研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Oncogene》上發(fā)表了題為“The RNA helicase DDX21 activates YAP to promote tumorigenesis and is transcriptionally upregulated by β-catenin in colorectal cancer”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DDX21是β-catenin的一個(gè)直接轉(zhuǎn)錄靶基因，并介導(dǎo)了β-catenin在結(jié)直腸癌中的促癌功能。結(jié)直腸癌組織中DDX21的表達(dá)與β-catenin的表達(dá)及活性相關(guān)，DDX21高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。DDX21的缺失導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)易位和YAP轉(zhuǎn)錄活性降低，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和遷移，而YAP的重新激活可部分挽救這一作用。研究人員還發(fā)現(xiàn)核糖體應(yīng)激可能通過ZAKα-MKK4/7-JNK軸上調(diào)DDX21的表達(dá)，誘導(dǎo)LATS的下調(diào)和YAP的激活?？傊?，本研究揭示了結(jié)直腸癌中DDX21的轉(zhuǎn)錄激活機(jī)制以及核糖體應(yīng)激反應(yīng)中YAP的激活，表明了涉及誘導(dǎo)核糖體應(yīng)激和YAP抑制的聯(lián)合治療的潛力。
  
  背景知識(shí)
  
  DEAD-box RNA解旋酶調(diào)節(jié)RNA結(jié)構(gòu)的形成，在各種生物過程中發(fā)揮重要作用，包括核糖體的生物發(fā)生，轉(zhuǎn)錄和翻譯。DDX21是核仁DEAD-box RNA解旋酶家族成員，并首先被鑒定為c- jun依賴轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄輔因子。近年來的研究闡明了DDX21協(xié)調(diào)基因轉(zhuǎn)錄和核糖體RNA加工的機(jī)制，揭示了DDX21在核糖體生物發(fā)生的多個(gè)步驟中的關(guān)鍵作用。此外，DDX21可解析基因組R環(huán)，并在基因轉(zhuǎn)錄過程中協(xié)同SIRT7維持基因組穩(wěn)定性。尤其是，DDX21只有在適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)水平才能促進(jìn)雙鏈斷裂(DSB)修復(fù)。DDX21的異常高表達(dá)延遲了同源重組(HR)修復(fù)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和隨后的腫瘤發(fā)生。癌癥分析表明，DEAD-box RNA解旋酶DDX21的表達(dá)在CRC的mRNA水平顯著上調(diào)，促進(jìn)CRC的轉(zhuǎn)移和腫瘤生長(zhǎng)。然而，在結(jié)直腸癌中，DDX21 mRNA表達(dá)上調(diào)的轉(zhuǎn)錄激活機(jī)制以及DDX21的下游效應(yīng)分子在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中的作用仍不清楚。
  
  Hippo通路是一個(gè)保守的信號(hào)通路，參與哺乳動(dòng)物的器官大小控制和組織穩(wěn)態(tài)。轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ是Hippo通路的主要下游效應(yīng)因子。YAP/TAZ的異常激活導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生和侵襲表型，包括CRC。YAP/TAZ可以調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞行為以應(yīng)對(duì)多種細(xì)胞刺激和脅迫，如滲透脅迫、能量脅迫、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激和熱應(yīng)激。核糖體應(yīng)激(RQC)又稱核糖體毒性應(yīng)激(ISR)，是指核糖體功能和生物發(fā)生的損害，終導(dǎo)致各種應(yīng)激信號(hào)的激活，包括P53、核糖體毒性應(yīng)激反應(yīng)(RSR)、核糖體相關(guān)質(zhì)量控制RQC)和綜合應(yīng)激反應(yīng)(ISR)。RSR是一種由MAP3K20激酶ZAKα啟動(dòng)的絲裂原活化蛋白(MAP)激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)，并激活與應(yīng)激相關(guān)的MAP激酶p38和JNK。然而，RSR和Hippo通路之間的生物學(xué)相關(guān)性以及ZAKα在CRC中對(duì)YAP活性的調(diào)節(jié)作用仍然不清楚。
  
  DDX21促進(jìn)YAP在結(jié)直腸癌發(fā)生中的致癌功能
  
  之前的研究已經(jīng)表明，作為7SK snRNP的重要組成部分，DDX21可以調(diào)節(jié)RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)和核糖體RNA（rRNA）的合成，并促進(jìn)轉(zhuǎn)錄延伸。為了探究DDX21在結(jié)直腸癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)，研究人員對(duì)敲除和對(duì)照HCT-116細(xì)胞進(jìn)行了RNA-seq分析。與對(duì)照細(xì)胞相比，DDX21敲除HCT-116細(xì)胞中下調(diào)了69個(gè)基因，上調(diào)了118個(gè)基因（log2FC>1, p<0.05）。尤其是，基因集富集分析（GSEA）揭示，YAP靶基因集在DDX21敲除HCT-116細(xì)胞中的差異表達(dá)基因中富集。qPCR分析進(jìn)一步證實(shí)，DDX21敲除HCT-116和RKO細(xì)胞中經(jīng)典的YAP靶基因（如CTGF、CYR61、THBS1和AXL）的mRNA水平降低。相反，穩(wěn)定過表達(dá)DDX21增加了YAP靶基因的表達(dá)。與上述結(jié)果一致，蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)分析顯示，DDX21敲除細(xì)胞中磷酸化YAP-Ser127的水平升高。研究人員還觀察到DDX21敲除HCT-116細(xì)胞胞質(zhì)中出現(xiàn)彌散的YAP染色，這反映了YAP的胞質(zhì)轉(zhuǎn)位。值得注意的是，研究人員沒有檢測(cè)到DDX21與YAP/TAZ/TEAD復(fù)合物的相互作用（未顯示數(shù)據(jù)）。因此，盡管有報(bào)道表明YAP控制轉(zhuǎn)錄延伸，但DDX21可能不直接參與YAP/TEAD靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。YAP激活在多種癌癥中常見，包括結(jié)直腸癌。因此，研究人員探討了YAP是否介導(dǎo)了DDX21在CRC中的促癌效應(yīng)。為此，研究人員建立了DDX21敲低HCT-116細(xì)胞，并過表達(dá)了恒定活性的YAP5SA。正如預(yù)期的那樣，DDX21敲低抑制HCT-116細(xì)胞的增殖、克隆形成和細(xì)胞遷移的作用被過表達(dá)恒定活性的YAP5SA逆轉(zhuǎn)。此外，研究人員建立了DDX21過表達(dá)的HCT-116和HIEC-6細(xì)胞，并進(jìn)行了YAP敲低。正如預(yù)期的那樣，YAP敲低消除了DDX21過表達(dá)誘導(dǎo)的YAP靶基因的上調(diào)表達(dá)。持續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)，DDX21過表達(dá)可顯著增強(qiáng)HCT-116和HIEC-6細(xì)胞的增殖、克隆形成和細(xì)胞遷移能力，而YAP敲低則可顯著降低上述效應(yīng)。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明DDX21在結(jié)直腸癌中發(fā)揮促癌作用，可能通過激活Hippo通路下游效應(yīng)分子YAP來實(shí)現(xiàn)。
  
  DDX21會(huì)增強(qiáng)YAP的活性，促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生
  
  研究小結(jié)
  
  綜上，本研究揭示了β-catenin在結(jié)直腸癌中轉(zhuǎn)錄激活DDX21, YAP/TEAD在響應(yīng)核糖體應(yīng)激時(shí)被激活，強(qiáng)調(diào)了靶向結(jié)直腸癌核仁DDX21和YAP/TEAD的聯(lián)合策略的治療潛力。
  
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