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  劉辰瑩/杜鵬團隊：結直腸癌的聯(lián)合治療新策略
  
  2024-09-20 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  9月17日，上海交通大學劉辰瑩/杜鵬研究團隊在期刊《Oncogene》上發(fā)表了題為“The RNA helicase DDX21 activates YAP to promote tumorigenesis and is transcriptionally upregulated by β-catenin in colorectal cancer”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DDX21是β-catenin的一個直接轉錄靶基因，并介導了β-catenin在結直腸癌中的促癌功能。結直腸癌組織中DDX21的表達與β-catenin的表達及活性相關，DDX21高表達與結直腸癌患者的不良預后相關。DDX21的缺失導致細胞質易位和YAP轉錄活性降低，抑制結直腸癌細胞的增殖和遷移，而YAP的重新激活可部分挽救這一作用。研究人員還發(fā)現(xiàn)核糖體應激可能通過ZAKα-MKK4/7-JNK軸上調DDX21的表達，誘導LATS的下調和YAP的激活?？傊?，本研究揭示了結直腸癌中DDX21的轉錄激活機制以及核糖體應激反應中YAP的激活，表明了涉及誘導核糖體應激和YAP抑制的聯(lián)合治療的潛力。
  
  背景知識
  
  DEAD-box RNA解旋酶調節(jié)RNA結構的形成，在各種生物過程中發(fā)揮重要作用，包括核糖體的生物發(fā)生，轉錄和翻譯。DDX21是核仁DEAD-box RNA解旋酶家族成員，并首先被鑒定為c- jun依賴轉錄的轉錄輔因子。近年來的研究闡明了DDX21協(xié)調基因轉錄和核糖體RNA加工的機制，揭示了DDX21在核糖體生物發(fā)生的多個步驟中的關鍵作用。此外，DDX21可解析基因組R環(huán)，并在基因轉錄過程中協(xié)同SIRT7維持基因組穩(wěn)定性。尤其是，DDX21只有在適當?shù)谋磉_水平才能促進雙鏈斷裂(DSB)修復。DDX21的異常高表達延遲了同源重組(HR)修復，導致基因組不穩(wěn)定和隨后的腫瘤發(fā)生。癌癥分析表明，DEAD-box RNA解旋酶DDX21的表達在CRC的mRNA水平顯著上調，促進CRC的轉移和腫瘤生長。然而，在結直腸癌中，DDX21 mRNA表達上調的轉錄激活機制以及DDX21的下游效應分子在腫瘤發(fā)生和進展中的作用仍不清楚。
  
  Hippo通路是一個保守的信號通路，參與哺乳動物的器官大小控制和組織穩(wěn)態(tài)。轉錄共激活因子YAP/TAZ是Hippo通路的主要下游效應因子。YAP/TAZ的異常激活導致多種腫瘤的發(fā)生和侵襲表型，包括CRC。YAP/TAZ可以調控基因轉錄和細胞行為以應對多種細胞刺激和脅迫，如滲透脅迫、能量脅迫、內(nèi)質網(wǎng)應激、氧化應激和熱應激。核糖體應激(RQC)又稱核糖體毒性應激(ISR)，是指核糖體功能和生物發(fā)生的損害，終導致各種應激信號的激活，包括P53、核糖體毒性應激反應(RSR)、核糖體相關質量控制RQC)和綜合應激反應(ISR)。RSR是一種由MAP3K20激酶ZAKα啟動的絲裂原活化蛋白(MAP)激酶信號級聯(lián)，并激活與應激相關的MAP激酶p38和JNK。然而，RSR和Hippo通路之間的生物學相關性以及ZAKα在CRC中對YAP活性的調節(jié)作用仍然不清楚。
  
  DDX21促進YAP在結直腸癌發(fā)生中的致癌功能
  
  之前的研究已經(jīng)表明，作為7SK snRNP的重要組成部分，DDX21可以調節(jié)RNA的二級結構和核糖體RNA（rRNA）的合成，并促進轉錄延伸。為了探究DDX21在結直腸癌細胞中的轉錄效應，研究人員對敲除和對照HCT-116細胞進行了RNA-seq分析。與對照細胞相比，DDX21敲除HCT-116細胞中下調了69個基因，上調了118個基因（log2FC>1, p<0.05）。尤其是，基因集富集分析（GSEA）揭示，YAP靶基因集在DDX21敲除HCT-116細胞中的差異表達基因中富集。qPCR分析進一步證實，DDX21敲除HCT-116和RKO細胞中經(jīng)典的YAP靶基因（如CTGF、CYR61、THBS1和AXL）的mRNA水平降低。相反，穩(wěn)定過表達DDX21增加了YAP靶基因的表達。與上述結果一致，蛋白質免疫印跡實驗分析顯示，DDX21敲除細胞中磷酸化YAP-Ser127的水平升高。研究人員還觀察到DDX21敲除HCT-116細胞胞質中出現(xiàn)彌散的YAP染色，這反映了YAP的胞質轉位。值得注意的是，研究人員沒有檢測到DDX21與YAP/TAZ/TEAD復合物的相互作用（未顯示數(shù)據(jù)）。因此，盡管有報道表明YAP控制轉錄延伸，但DDX21可能不直接參與YAP/TEAD靶基因的轉錄調控。YAP激活在多種癌癥中常見，包括結直腸癌。因此，研究人員探討了YAP是否介導了DDX21在CRC中的促癌效應。為此，研究人員建立了DDX21敲低HCT-116細胞，并過表達了恒定活性的YAP5SA。正如預期的那樣，DDX21敲低抑制HCT-116細胞的增殖、克隆形成和細胞遷移的作用被過表達恒定活性的YAP5SA逆轉。此外，研究人員建立了DDX21過表達的HCT-116和HIEC-6細胞，并進行了YAP敲低。正如預期的那樣，YAP敲低消除了DDX21過表達誘導的YAP靶基因的上調表達。持續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)，DDX21過表達可顯著增強HCT-116和HIEC-6細胞的增殖、克隆形成和細胞遷移能力，而YAP敲低則可顯著降低上述效應。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明DDX21在結直腸癌中發(fā)揮促癌作用，可能通過激活Hippo通路下游效應分子YAP來實現(xiàn)。
  
  DDX21會增強YAP的活性，促進結直腸癌的發(fā)生
  
  研究小結
  
  綜上，本研究揭示了β-catenin在結直腸癌中轉錄激活DDX21, YAP/TEAD在響應核糖體應激時被激活，強調了靶向結直腸癌核仁DDX21和YAP/TEAD的聯(lián)合策略的治療潛力。
  
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