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  杭州醫(yī)學(xué)院合作發(fā)文：肝癌患者新的生物標(biāo)記物和靶點(diǎn)
  
  2024-09-23 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月19日，杭州醫(yī)學(xué)院與浙江省腫瘤醫(yī)院研究人員合作在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了研究論文，題為“The p-MYH9/USP22/HIF-1α axis promotes lenvatinib resistance and cancer stemness in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人員旨在分析侖伐替尼耐藥(LR)的潛在機(jī)制，并提供有效的治療策略。研究人員建立了獲得性LR的HCC模型。通過細(xì)胞計(jì)數(shù)、遷移、自我更新能力、化療耐藥和干性基因表達(dá)檢測(cè)肝癌細(xì)胞的干性。研究人員采用RNA測(cè)序、免疫共沉淀、質(zhì)譜分析和泛素化分析等分子和生化策略來(lái)探索潛在的機(jī)制,并使用患者來(lái)源的HCC模型和患者的HCC樣本來(lái)證明臨床意義。研究人員發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子-1α (HIF-1α)通路激活導(dǎo)致的腫瘤干性增加是HCC獲得性LR的原因。在侖伐替尼耐藥的HCC中，磷酸化的非肌性肌球蛋白重鏈9 (MYH9)， p-MYH9 (Ser1943)可以招募泛素特異性蛋白酶22 (USP22)去泛素化并穩(wěn)定HIF-1α。臨床上，p-MYH9 (Ser1943)在HCC樣本中表達(dá)上調(diào)，與不良預(yù)后和LR相關(guān)。一種酪蛋白激酶-2 (CK2)抑制劑和一種USP22抑制劑在體內(nèi)和體外均有效逆轉(zhuǎn)LR。因此，p-MYH9 (Ser1943)/USP22/HIF-1α軸對(duì)LR和癌癥干性至關(guān)重要。p-MYH9 (Ser1943)、USP22和HIF-1α可能成為HCC LR的新的生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)。
  
  背景知識(shí)
  
  肝癌是常見的惡性腫瘤之一，在所有癌癥相關(guān)死亡原因中排名第三。肝細(xì)胞癌(HCC)約占原發(fā)性肝癌病例的90%。盡管加強(qiáng)了HCC的監(jiān)測(cè)，但患者確診時(shí)通常處于中晚期，失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)和肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC)等介入治療是通過侵入性操作阻斷腫瘤血供并直接遞送化療藥物來(lái)破壞腫瘤細(xì)胞。系統(tǒng)性治療改變了晚期HCC的臨床管理方式，為縮小腫瘤大小和根治性手術(shù)提供了新的機(jī)會(huì)。侖伐替尼、阿帕替尼和貝伐珠單抗等酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)已被證明可抑制腫瘤血管生成，并廣泛應(yīng)用于HCC患者。然而，持續(xù)使用終會(huì)導(dǎo)致靶向耐藥的出現(xiàn)。
  
  侖伐替尼是一種抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-α、KIT和RET的多靶點(diǎn)TKI。在REFLECT研究中，侖伐替尼在總生存期方面不劣于索拉非尼，但在無(wú)進(jìn)展生存期方面優(yōu)于索拉非尼，為HCC患者提供了另一種有前景的選擇。已成為繼索拉非尼之后第二種獲批的晚期HCC一線治療藥物。既往研究表明，侖伐替尼耐藥可能是影響療效的主要因素。BCL2相互作用蛋白3 (BNIP3)的過度激活可重編程糖酵解以增加HCC的侖伐替尼耐藥(LR)。通過對(duì)患者來(lái)源的腫瘤異種移植類器官(PDOs)的肝癌異質(zhì)性的詳細(xì)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)關(guān)鍵分子c-Jun可以通過β-catenin通路促進(jìn)肝癌和LR的干性。c-Jun抑制劑PKUF-01與侖伐替尼在LR PDOs中具有協(xié)同作用。n6 -甲基腺苷讀取器YTHDF1通過增加NOTCH mRNA的表達(dá)促進(jìn)PDOs和HCC細(xì)胞系的干性和LR。然而，LR的相關(guān)機(jī)制仍不清楚。研究潛在的分子機(jī)制和尋找潛在的靶點(diǎn)是克服LR的關(guān)鍵。
  
  靶向p-MYH9 (Ser1943)可逆轉(zhuǎn)LR并抑制肝癌中的腫瘤干性
  
  由于MYH9穩(wěn)定HIF-1α并促進(jìn)LR和p-MYH9 (Ser1943)與HIF-1α特異性相互作用，研究人員想知道p-MYH9 (Ser1943)是否可以成為逆轉(zhuǎn)LR和抑制腫瘤干性的有效靶點(diǎn)。研究人員檢測(cè)11株肝癌細(xì)胞株中p-MYH9 (Ser1943)的表達(dá)水平，通過CCK-8法計(jì)算侖伐替尼對(duì)肝癌細(xì)胞株的IC50值。p-MYH9 (Ser1943)的表達(dá)與侖伐替尼的IC50值呈顯著正相關(guān)(r = 0.837)，提示p-MYH9 (Ser1943)可能在侖伐替尼原發(fā)性耐藥中發(fā)揮重要作用。此外，研究人員構(gòu)建了患者來(lái)源的肝癌模型，包括來(lái)自人肝癌組織的患者來(lái)源的腫瘤異種移植(PDX)、原代細(xì)胞和PDO。根據(jù)p-MYH9 (Ser1943)表達(dá)水平，低p-MYH9 (Ser1943)表達(dá)的PDX模型對(duì)侖伐替尼的敏感性顯著高于高p-MYH9 (Ser1943)表達(dá)的PDX模型。原代肝癌細(xì)胞模型顯示相似結(jié)果。由于類器官是評(píng)估干性的一個(gè)很好的模型，研究人員也用PDO模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果表明，與p-MYH9 (Ser1943)表達(dá)較低的PDO模型相比，p-MYH9 (Ser1943)表達(dá)較高的PDO模型顯示出更快的擴(kuò)增。
  
  由于缺乏p-MYH9 (Ser1943)的特異性抑制劑，研究人員篩選了一些既往研究報(bào)道的抑制劑。與其他抑制劑相比，酪蛋白激酶2 (CK2)抑制劑CX-4945能有效抑制p-MYH9 (Ser1943)和HIF-1α的表達(dá)及HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性。功能實(shí)驗(yàn)表明，CX-4945抑制肝細(xì)胞癌LR細(xì)胞的肝球形成，遷移和CSC標(biāo)志物的mRNA表達(dá)。CX-4945聯(lián)合侖伐替尼具有協(xié)同抑制HuH-7-LR、SNU-387-LR細(xì)胞和原代肝癌細(xì)胞克隆形成和增殖的作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，CX-4945可增加侖伐替尼對(duì)HCC LR細(xì)胞的敏感性，并抑制移植瘤的生長(zhǎng)，且不良反應(yīng)可接受。移植瘤免疫組化分析顯示，CX-4945組和聯(lián)合用藥組p-MYH9 (Ser1943)和HIF-1α表達(dá)顯著降低。CX-4945聯(lián)合侖伐替尼可抑制Ki67的表達(dá)。原位肝細(xì)胞癌模型的結(jié)果也顯示出類似的趨勢(shì)。這些結(jié)果表明，CX-4945可以在體內(nèi)外抑制LR細(xì)胞的腫瘤干性，進(jìn)一步證明了p-MYH9 (Ser1943)介導(dǎo)的HIF-1α穩(wěn)定性調(diào)節(jié)了HCC LR細(xì)胞的腫瘤干性。
  
  p-MYH9 (Ser1943)是干性和LR的治療靶點(diǎn)，并預(yù)測(cè)HCC患者的不良預(yù)后和LR。
  
  研究小結(jié)
  
  總之，本研究闡明了MYH9和p-MYH9 (Ser1943)/USP22/HIF-1α軸在肝癌中促進(jìn)腫瘤干性和LR的機(jī)制。靶向p-MYH9 (Ser1943)和USP22, CX-4945和S02分別可以消除hif -1α誘導(dǎo)的LR，為HCC和LR患者提供了潛在的有效治療選擇。
  
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