89精品国产九九热最新地址,五月婷婷丁香网亚洲综合欧美激情

- 按科技分類
  
  上海交通大學(xué)發(fā)文：揭示胰腺癌治療潛在靶點
  
  2024-09-27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月24日，上海交通大學(xué)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“SIN3B Loss Heats up Cold Tumor Microenvironment to Boost Immunotherapy in Pancreatic Cancer”，本研究探討了Sin3B在PDAC腫瘤微環(huán)境中的作用。利用小鼠PDAC模型，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性Sin3B缺失重塑了腫瘤微環(huán)境，增加了CD8+T細(xì)胞的浸潤和細(xì)胞毒性，從而阻礙了腫瘤的進展并增強了對抗PD1治療的敏感性。Sin3B缺乏的腫瘤細(xì)胞在IFNγ刺激下分泌了增強的CXCL9/10，通過CXCL9/10-CXCR3軸形成了正反饋環(huán)，從而增強了針對PDAC的抗腫瘤免疫反應(yīng)。機制上，Sin3B缺失揭示了廣泛的表觀遺傳調(diào)控，特別是PDAC細(xì)胞中與免疫反應(yīng)相關(guān)的基因H3K27Ac分布的增強。與小鼠模型研究結(jié)果一致，對人PDAC樣本的分析揭示了SIN3B水平與CD8+T細(xì)胞浸潤和CXCL9/10表達之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。值得注意的是，SIN3B表達較低的PDAC患者對抗PD1治療的響應(yīng)更為有利。研究結(jié)果表明，靶向SIN3B可以增強殺傷性T細(xì)胞向腫瘤部位的滲透，并改善PDAC的免疫治療效果，為這一棘手疾病的治療標(biāo)志物或靶點提供了潛在途徑。
  
  背景知識
  
  針對通過PD-1或CTLA-4途徑阻斷免疫逃避的免疫療法已在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤中顯示出顯著療效。然而，大多數(shù)患者對免疫檢查點阻斷(ICB)療法無反應(yīng)。因此，理解低免疫反應(yīng)微環(huán)境的形成機制并探索新的靶點以增強腫瘤對免疫療法的敏感性至關(guān)重要。近期的研究強調(diào)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)固有的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子在塑造免疫腫瘤微環(huán)境(TIME)中的關(guān)鍵作用(例如EZH2、SETDB1和ASF1A)。此外，對SETDB1、KDM5B和PHF8等表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的抑制已被證明與對免疫療法的增強響應(yīng)有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，將表觀遺傳療法整合到免疫檢查點阻斷療法中可能有助于增強其療效，為癌癥治療開辟了有前途的途徑。
  
  近期，研究人員利用小鼠腫瘤模型進行了體內(nèi)表觀遺傳CRISPR篩選，以系統(tǒng)地識別影響腫瘤免疫和ICB療法療效的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子。值得注意的是，在這項篩選中，Sin3B作為潛在候選基因脫穎而出。Sin3B已被證明具有雙重功能，既能作為目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄的激活劑，也能作為抑制劑，從而調(diào)控一系列細(xì)胞和生物學(xué)過程。這些過程包括關(guān)鍵途徑，如細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞衰老、胚胎發(fā)育和干細(xì)胞分化。早期研究揭示，Sin3B在前腫瘤病變中的表達水平較高，是Kras介導(dǎo)的體內(nèi)細(xì)胞衰老所必需的。然而，Sin3B在腫瘤免疫逃避中的作用尚未被研究過。
  
  SIN3B調(diào)控抗腫瘤免疫以調(diào)節(jié)體內(nèi)胰腺腫瘤生長
  
  為了闡明SIN3B在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的作用，研究人員使用CRISPR-Cas9技術(shù)特異性敲除（KO）小鼠PDAC細(xì)胞系KPC1199中的Sin3B。研究發(fā)現(xiàn)，Sin3B缺失并不影響PDAC細(xì)胞的體外增殖，但會降低PDAC細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力，根據(jù)傷口愈合和遷移及侵襲實驗的結(jié)果。此外，在原位胰腺癌小鼠模型中，Sin3B缺乏顯著阻礙了胰腺癌的進展，從而延長了腫瘤攜帶小鼠的生存時間。
  
  SIN3B協(xié)同抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)體內(nèi)胰腺腫瘤生長
  
  基于體內(nèi)和體外實驗觀察到的差異，以及之前報道的CRISPR篩選結(jié)果，研究人員假設(shè)Sin3B缺失對胰腺癌的抑制作用可能依賴于抗腫瘤免疫。為了解決這一問題，研究人員將對照或sin3b缺陷的KPC1199細(xì)胞分別接種到免疫正常C57BL/6J和免疫缺陷(NOD-SCID-Il2rgnull, NSG)小鼠的側(cè)翼皮下。值得注意的是，Sin3B基因缺陷顯著抑制了C57BL/6J小鼠的腫瘤生長，但對NSG小鼠的影響很小。鑒于Sin3B缺乏對抗腫瘤免疫的潛在作用，研究人員進一步研究了其在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對免疫治療反應(yīng)中的作用。在KPC1199皮下模型中，sin3b缺陷腫瘤對PD-1阻斷的敏感性高于對照腫瘤。這些結(jié)果表明，在體內(nèi)，Sin3B在控制抗腫瘤免疫中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，從而調(diào)節(jié)腫瘤生長和免疫治療反應(yīng)。
  
  SIN3B缺失增強PDAC患者的免疫應(yīng)答和對免疫治療的敏感性
  
  通過Kaplan-Meier生存分析，在PDAC腫瘤樣本中，高SIN3B蛋白水平與不良預(yù)后相關(guān)。SIN3B低表達組的癌旁組織中CD8+ T細(xì)胞浸潤明顯高于SIN3B低表達組，提示其與ICB治療反應(yīng)具有潛在的相關(guān)性。為此，研究人員納入了61例接受化療聯(lián)合抗pd1治療的晚期PDAC患者的回顧性研究。研究發(fā)現(xiàn)，抗pd1治療反應(yīng)陽性的患者SIN3B蛋白水平降低，與延長的無進展生存期(PFS)相關(guān)。此外，SIN3B蛋白水平較低的患者抗pd -1治療后PFS顯著延長。綜上所述，這些結(jié)果表明，SIN3B水平與PDAC患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)和ICB治療反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)，提示其可能作為PDAC患者免疫治療結(jié)果的預(yù)測生物標(biāo)志物。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)揭示了SIN3B在介導(dǎo)PDAC腫瘤免疫逃逸中的新作用。Sin3B的缺失通過CXCL9/10-CXCR3軸重塑了TIME，特別是促進了CD8+ T細(xì)胞的浸潤，增強了抗pd -1治療的應(yīng)答。在PDAC的腫瘤微環(huán)境中，sin3b缺陷的腫瘤細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的募集建立了一個由IFNγ-CXCL9/10介導(dǎo)的正反饋環(huán)路。此外，Sin3B的缺失直接影響了H3K27Ac的再分布，這是表觀遺傳景觀中廣泛而關(guān)鍵的調(diào)控機制。這終促進了T細(xì)胞炎癥腫瘤微環(huán)境的形成。綜上所述，本研究結(jié)果為提高細(xì)胞毒性T細(xì)胞對腫瘤部位的可及性和改善PDAC的免疫治療提供了一個潛在的靶點。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

自慰群交第一页女|日本不卡在线优物视频|久久夜色精品国产亚洲AV老牛|538国产精品视频

醫(yī)療保險公司

臨床專科

推薦名醫(yī)