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  復(fù)旦大學(xué)束敏峰團(tuán)隊：神經(jīng)膠質(zhì)瘤的潛在治療靶點
  
  2024-09-30 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年9月，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院束敏峰團(tuán)隊在期刊《Cell Reports》上發(fā)表了題為“HSV-1-induced N6-methyladenosine reprogramming via ICP0-mediated suppression of METTL14 potentiates oncolytic activity in glioma”的研究論文。研究結(jié)果確定了ICP0引導(dǎo)的m6A修飾控制抗病毒免疫反應(yīng)，并表明靶向METTL14/ISG15代表了在神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療中增強(qiáng)oHSV-1溶瘤活性的潛在策略。
  
  研究背景
  
  N6-甲基腺苷（m6A）RNA 修飾是真核mRNA分子的常見特征，該復(fù)合物由METTL3、METTL14、WTAP、VIRMA和RBM15組成。IGF2BP3是一種在胚胎發(fā)育過程中高度表達(dá)的蛋白質(zhì)，并且在包括多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的各種癌癥中顯著上調(diào)。m6A在許多病毒的生命周期和細(xì)胞對病毒感染的反應(yīng)中發(fā)揮作用。此外，宿主細(xì)胞中的m6A表觀轉(zhuǎn)錄組在病毒感染后發(fā)生改變，導(dǎo)致感染增強(qiáng)或宿主耐藥性。
  
  溶瘤病毒療法是一種新興的癌癥治療方式，它使用復(fù)制病毒。溶瘤病毒（OVs）直接引起腫瘤細(xì)胞裂解，導(dǎo)致可溶性抗原和危險信號的釋放，從而刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。2015年美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個OV是IMLYGIC，一種用于治療晚期黑色素瘤的轉(zhuǎn)基因溶瘤HSV-1（oHSV-1）。DELYTACT是第三代oHSV-1，在腫瘤細(xì)胞中具有更強(qiáng)的復(fù)制能力。根據(jù)一項有19名入組患者的2期臨床試驗的結(jié)果，其在日本獲得了有條件和限期的上市批準(zhǔn)，用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，這是成人常見和致命的原發(fā)性腦惡性腫瘤。
  
  在這項研究中，團(tuán)隊報道了早期HSV-1感染以ICP0依賴性方式選擇性地誘導(dǎo)METTL14降解，導(dǎo)致總體m6A水平降低。METTL14誘導(dǎo)的ISG15表達(dá)增強(qiáng)（由IGF2BP3介導(dǎo)）在HSV-1感染期間促進(jìn)抗病毒作用。敲除METTL14，增強(qiáng)了HSV-1的傳播和oHSV-1在神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療中的溶瘤活性。
  
  圖形摘要
  
  研究進(jìn)展
  
  METTL14誘導(dǎo)的ISG15表達(dá)增強(qiáng)促進(jìn)HSV-1感染期間的抗病毒作用
  
  METTL14過表達(dá)，導(dǎo)致WT HSV-1和oHSV-1的病毒基因表達(dá)在mRNA和蛋白水平上受到抑制。METTL14過表達(dá)，導(dǎo)致U87MG神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中oHSV-1-EGFP復(fù)制減少。相反，使用shRNA敲低METTL14，促進(jìn)了WT HSV-和oHSV-1復(fù)制。這些結(jié)果表明，METTL14減輕了HSV-1的復(fù)制。
  
  WT METTL14過表達(dá)，適度挽救了HSV-1感染介導(dǎo)的ISG15抑制。METTL14突變體（K156R和K162R）不能被ICP0泛素化，顯著阻斷了HSV-1誘導(dǎo)的ISG15減少。METTL14 的過表達(dá)，顯著減弱了shMETTL14誘導(dǎo)的病毒基因表達(dá)增強(qiáng)。METT14通過上調(diào)ISG15的表達(dá)，來抑制HSV-1感染?？傊?，HSV-1通過ICP0/METTL14/ISG15 通路，減弱抗病毒作用。
  
  METTL14誘導(dǎo)的ISG15表達(dá)增強(qiáng)，在oHSV-1感染期間促進(jìn)抗病毒作用
  
  METTL14敲除增強(qiáng)了oHSV-1在膠質(zhì)瘤異種移植小鼠中的抗腫瘤活性
  
  體內(nèi)研究表明，與陰性對照相比，注射METTL14敲低細(xì)胞的小鼠，表現(xiàn)出對腫瘤生長的顯著促進(jìn)。oHSV-1抑制顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長的能力較低。在oHSV-1治療后，shMETTL14組的腫瘤幾乎消失了。oHSV-1顯著抑制METTL14和ISG15表達(dá)。METTL14敲低，強(qiáng)烈促進(jìn)了oHSV-1復(fù)制。在正常腦組織中，未檢測到病毒基因產(chǎn)物（ICP0）。
  
  敲低U87MG細(xì)胞中的METTL14，顯著增加了oHSV-1的溶瘤活性，其特征是腫瘤大小減小、存活時間延長和病毒基因表達(dá)增強(qiáng)。此外，在正常腦組織中未檢測到病毒基因產(chǎn)物（ICP0）。這些數(shù)據(jù)表明，抑制METTL14會增強(qiáng)病毒復(fù)制，有助于增加oHSV-1對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抗腫瘤作用，并且敲除METTL14不會影響oHSV-1的腫瘤特異性。
  
  抑制METTL14顯著增強(qiáng)攜帶GL261衍生的神經(jīng)膠質(zhì)瘤異種移植物的小鼠oHSV-1的抗腫瘤活性
  
  研究結(jié)論
  
  研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了HSV-1編碼的E3泛素連接酶ICP0在METTL14降解中的重要性，隨后導(dǎo)致通過m6A依賴性途徑抑制ISG15表達(dá)。這強(qiáng)調(diào)了oHSV-1治療，以低METTL14表達(dá)為特征的神經(jīng)膠質(zhì)瘤的有效性。此外，特異性METTL14抑制劑的開發(fā)，顯示出作為潛在增強(qiáng)劑的前景，其在神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療中與oHSV-1協(xié)同作用。
  
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