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  西安交通大學(xué)趙茜茜/馬紅兵團(tuán)隊(duì)發(fā)文：食管鱗癌的潛在治療靶點(diǎn)
  
  2024-10-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月5日，西安交通大學(xué)趙茜茜/馬紅兵研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“N6-methyladenosine-mediated upregulation of LNCAROD confers radioresistance in esophageal squamous cell carcinoma through stabilizing PARP1”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)LNCAROD是一種新的mettl3介導(dǎo)的lncRNA，可以增強(qiáng)ESCC細(xì)胞的輻射抗性，并被YTHDC1轉(zhuǎn)錄后穩(wěn)定。LNCAROD通過促進(jìn)PARP1- npm1相互作用，阻止PARP1蛋白的泛素-蛋白酶體降解，從而促進(jìn)同源重組介導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂修復(fù)，增強(qiáng)食管鱗癌細(xì)胞的輻射抗性。在裸鼠ESCC模型中沉默LNCAROD會(huì)減緩腫瘤生長并增加放射敏感性。
  
  背景介紹
  
  食管癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，死亡率居世界第六位，發(fā)病率居世界第七位。食管癌的主要病理亞型包括食管腺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)，其中ESCC約占我國組織學(xué)分類的90%。由于食管鱗癌起病隱匿，生長迅速，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期，放療是其主要治療手段。盡管放療技術(shù)取得了顯著進(jìn)步，但仍有相當(dāng)比例的患者因放療抵抗而出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，患者的5年生存率仍低于30%。因此，明確食管鱗癌輻射抗性的分子機(jī)制，為優(yōu)化放射增敏治療提供新的思路勢在必行。
  
  n6 -甲基腺苷(N6-methyladenosine, m6A)是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄后階段的一種常見修飾，對(duì)RNA的穩(wěn)定性、選擇性剪接、亞細(xì)胞定位和翻譯效率有重要影響。RNAs的m6A修飾主要由METTL3、METTL14和WTAP組成的m6A甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物沉積，并被ALKBH5和FTO等m6A去甲基化酶逆轉(zhuǎn)，維持其動(dòng)態(tài)平衡。m6A修飾由m6A閱讀器蛋白檢測，包括YTHDC1/2、IGF2BP1/2/3等，執(zhí)行相應(yīng)的調(diào)控功能。越來越多的證據(jù)表明，m6A修飾可以影響參與DNA修復(fù)通路的基因的表達(dá)和功能，從而影響電離輻射(IR)損傷后的修復(fù)效率。到目前為止，大多數(shù)關(guān)于腫瘤輻射抗性的研究主要集中在m6A修飾對(duì)mRNA的影響。m6A修飾調(diào)控長鏈非編碼RNA(lncrna)在食管鱗癌輻射抗性中的確切機(jī)制仍不清楚。
  
  LNCAROD可增強(qiáng)食管鱗癌細(xì)胞的輻射抗性
  
  研究人員評(píng)估了LNCAROD在KYSE-150和KYSE-150R細(xì)胞中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)LNCAROD在KYSE-150R細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。為研究短期輻射暴露對(duì)LNCAROD的影響，研究人員檢測了不同劑量輻射處理食管鱗癌細(xì)胞后LNCAROD的表達(dá)。RT-qPCR和FISH結(jié)果證實(shí)LNCAROD的表達(dá)隨著輻射劑量的增加而顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)表明LNCAROD可能是獲得和維持輻射抗性所必需的。此外，8 Gy照射后KYSE-150細(xì)胞中METTL3的表達(dá)上調(diào)，而YTHDC1的表達(dá)無明顯變化。沉默METTL3導(dǎo)致LNCAROD表達(dá)降低，阻礙了輻射誘導(dǎo)的LNCAROD水平升高。與KYSE-150細(xì)胞相比，KYSE-150R細(xì)胞中LNCAROD的m6A水平顯著升高。綜上所述，輻射誘導(dǎo)的LNCAROD表達(dá)上調(diào)是由于METTL3增加了LNCAROD的m6A修飾水平。
  
  LNCAROD受METTL3調(diào)控影響食管鱗癌細(xì)胞的輻射抗性
  
  隨后，研究人員通過反義寡核苷酸(ASOs)抑制了相對(duì)高水平LNCAROD的KYSE-150和TE-1細(xì)胞中LNCAROD的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)照射后LNCAROD缺陷細(xì)胞的凋亡水平顯著增加。在細(xì)胞周期分布方面，沉默LCNAROD聯(lián)合照射使更多的食管鱗癌細(xì)胞被阻滯在G2/M期。研究人員利用CRISPR-Cas9技術(shù)獲得穩(wěn)定敲除LNCAROD的ESCC細(xì)胞并進(jìn)行克隆形成實(shí)驗(yàn)。在食管鱗癌細(xì)胞中敲除LNCAROD后，照射后細(xì)胞增殖和克隆形成能力受到抑制。γH2AX檢測常用于DNA損傷和雙鏈斷裂(DSB)的鑒定，可用于評(píng)估DSB損傷和修復(fù)水平。γH2AX焦點(diǎn)形成檢測結(jié)果顯示，敲除LNCAROD基因的食管鱗癌細(xì)胞DNA損傷后5 h和24 h， γH2AX陽性細(xì)胞百分比明顯升高。綜上所述，這些結(jié)果表明LNCAROD減輕了輻射誘導(dǎo)的DNA損傷，增強(qiáng)了食管鱗癌細(xì)胞的輻射抗性。
  
  PARP1過表達(dá)抵消了LNCAROD敲除帶來的放射增敏作用
  
  研究人員進(jìn)一步評(píng)估了LNCAROD在食管鱗癌細(xì)胞中的放射抵抗作用是否由PARP1介導(dǎo)。首先，重新引入過表達(dá)PARP1的質(zhì)粒導(dǎo)致LNCAROD沉默的ESCC細(xì)胞中PARP1的蛋白水平升高。其次，研究人員進(jìn)行了彗星實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組細(xì)胞相比，LNCAROD敲除細(xì)胞在輻射后24 h內(nèi)尾矩顯著延長，表明DNA損傷增加。此外，過表達(dá)PARP1有效逆轉(zhuǎn)了LNCAROD缺陷對(duì)輻射誘導(dǎo)的DNA損傷的影響，表明LNCAROD通過調(diào)控PARP1減輕輻射誘導(dǎo)的DNA損傷。免疫熒光染色結(jié)果顯示，敲除LNCAROD后，輻射誘導(dǎo)的γH2AX灶形成顯著增加，而引入外源性PARP1表達(dá)可有效抵消這一作用。
  
  克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，上調(diào)PARP1表達(dá)可有效挽救照射后LNCAROD缺失細(xì)胞的存活比例，從而抵消LNCAROD缺失引起的放射增敏作用。此外，流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，沉默LNCAROD顯著增強(qiáng)了輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡水平，而上調(diào)PARP1則減弱了LNCAROD敲除所產(chǎn)生的促凋亡作用。細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，過表達(dá)PARP1顯著抑制LNCAROD敲除細(xì)胞照射后G2/M期比例的增加。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明LNCAROD沉默降低了食管鱗癌細(xì)胞的輻射抗性，而PARP1過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了這種損害。
  
  結(jié)論
  
  綜上所述，本研究表明m6a修飾的LNCAROD通過穩(wěn)定PARP1而增加食管鱗狀細(xì)胞癌的輻射抗性，從而為緩解輻射抵抗提供了新的視角和線索。
  
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