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  華中科技大學(xué)黃文杰團(tuán)隊(duì)：發(fā)現(xiàn)靶向肝癌轉(zhuǎn)移的新策略
  
  2024-10-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，華中科技大學(xué)黃文杰研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“GPR56 facilitates hepatocellular carcinoma metastasis by promoting the TGF-β signaling pathway”，本研究揭示了GPR56在人類肝癌病例中的表達(dá)水平顯著升高，且升高的GPR56水平與不良預(yù)后相關(guān)。GPR56通過與TGFBR1相互作用調(diào)控TGF-β通路，從而促進(jìn)HCC轉(zhuǎn)移。同時(shí)，GPR56受TGF-β信號(hào)的典型級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)，從而建立正反饋回路。此外，聯(lián)合應(yīng)用TGFBR1抑制劑GAL和GPR56抑制劑DHM顯著抑制肝癌轉(zhuǎn)移。靶向該信號(hào)通路的干預(yù)有望有效阻止GPR56介導(dǎo)的肝癌轉(zhuǎn)移。
  
  背景介紹
  
  HCC是一種常見的惡性腫瘤，在全球癌癥相關(guān)死亡中排名第三。由于在疾病晚期發(fā)現(xiàn)延遲、腫瘤頻繁轉(zhuǎn)移和手術(shù)切除后腫瘤復(fù)發(fā)，死亡率升高。盡管近幾十年來取得了顯著進(jìn)展，但晚期HCC患者的預(yù)后仍然不理想。因此，了解控制HCC發(fā)展和轉(zhuǎn)移的復(fù)雜分子機(jī)制至關(guān)重要。
  
  TGF-β通路在肝臟疾病和肝細(xì)胞癌(HCC)中發(fā)揮多重作用，既促進(jìn)肝纖維化和炎癥，又抑制腫瘤增殖和促進(jìn)轉(zhuǎn)移。TGF-β蛋白與受體激酶結(jié)合，啟動(dòng)磷酸化依賴的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，主要包括SMAD蛋白的下游信號(hào)。在癌癥進(jìn)展晚期，TGF-β通過刺激腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transformation, EMT)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，發(fā)揮促癌作用。研究人員前期深入研究了TGF-β1/SMAD3經(jīng)典信號(hào)機(jī)制，闡明了下游分子PTPRε和JunBP在促進(jìn)肝癌遷移和轉(zhuǎn)移中的作用。
  
  GPR56在體內(nèi)外均可促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移
  
  為了研究GPR56對(duì)HCC的生物學(xué)效應(yīng)，研究人員使用慢病毒在低表達(dá)水平的Hep3B細(xì)胞中穩(wěn)定過表達(dá)GPR56，使用3種不同的shRNA在高表達(dá)水平的MHCC97H和HLF細(xì)胞中穩(wěn)定敲低GPR56，選擇shRNA-2進(jìn)行了進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。通過劃痕實(shí)驗(yàn)和遷移實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)GPR56過表達(dá)增強(qiáng)了Hep3B細(xì)胞的遷移和侵襲能力，而在MHCC97H和HLF細(xì)胞中，GPR56敲低減弱了這些能力。這些結(jié)果共同證實(shí)了GPR56促進(jìn)肝癌的遷移和侵襲。此外，通過蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了EMT標(biāo)志物，研究人員發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞中上調(diào)GPR56促進(jìn)波形蛋白和閉合蛋白的表達(dá)，同時(shí)抑制E-鈣粘蛋白的表達(dá)，表明GPR56具有促進(jìn)肝癌細(xì)胞EMT的能力。此外，研究人員還使用了一種小分子抑制劑DHM，它可以特異性地靶向GPR56，抑制其功能活性。在MHCC97H和Hep3B細(xì)胞中使用DHM后，劃痕實(shí)驗(yàn)和遷移實(shí)驗(yàn)表明DHM顯著降低肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。
  
  GPR56在體內(nèi)外均可促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移
  
  研究人員進(jìn)一步驗(yàn)證了GPR56在體內(nèi)的致癌功能。研究人員建立了裸鼠尾靜脈肺轉(zhuǎn)移瘤模型和原位肝移植瘤模型。尾靜脈肺轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)顯示，與SH-CON組相比，SH-GPR56組熒光強(qiáng)度和肺種植體數(shù)量明顯減少。與LV-CON組相比，OE-GPR56組熒光強(qiáng)度和肺內(nèi)種植體數(shù)量均升高。與SH-CON組相比，SH-GPR56組原位肝轉(zhuǎn)移模型熒光強(qiáng)度明顯降低，腫瘤數(shù)量明顯減少，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，肺轉(zhuǎn)移明顯減少。OE-GPR56組與LV-CON組相比，熒光強(qiáng)度更高，腫瘤數(shù)量更多，肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)增多，生存時(shí)間更短?；谶@些結(jié)果，研究人員得出結(jié)論，GPR56促進(jìn)肝癌的進(jìn)展和促進(jìn)轉(zhuǎn)移。
  
  GPR56通過TGFBR1促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移
  
  研究人員進(jìn)一步研究了TGFBR1在GPR56促進(jìn)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的作用。在Hep3B LV-GPR56細(xì)胞中，敲低TGFBR1可降低p-SMAD3的表達(dá)。同樣，在熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)中，研究人員發(fā)現(xiàn)TGFBR1的敲低抑制了GPR56過表達(dá)引起的SBE熒光素酶活性的增加。通過劃痕實(shí)驗(yàn)和遷移實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)TGFBR1的敲低消除了GPR56對(duì)細(xì)胞遷移和侵襲的促進(jìn)作用。在過表達(dá)GPR56的Hep3B細(xì)胞中，研究人員使用小分子抑制劑SB431542抑制TGFBR1的磷酸化。研究人員觀察到，當(dāng)TGFBR1磷酸化被抑制時(shí)，肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力同樣被抑制。這些發(fā)現(xiàn)表明GPR56對(duì)TGF-β信號(hào)通路的調(diào)節(jié)依賴于TGFBR1。此外，研究人員構(gòu)建了在GPR56敲低背景下過表達(dá)TGFBR1-WT和TGFBR1-S165D的MHCC97H細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TGFBR1的第165位氨基酸發(fā)生突變時(shí)，肝癌細(xì)胞中的TGF-β通路受到抑制，其遷移和侵襲能力降低。研究人員通過蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)EMT標(biāo)志物時(shí)發(fā)現(xiàn)，在肝癌細(xì)胞中重建TGFBR1增強(qiáng)了波形蛋白和閉合蛋白的表達(dá)，而抑制了E-鈣粘蛋白的表達(dá)，表明GPR56通過TGFBR1調(diào)控肝癌細(xì)胞的EMT。
  
  裸鼠原位移植實(shí)驗(yàn)顯示，Hep3B-LV-GPR56組中TGFBR1表達(dá)下調(diào)后，肝臟腫瘤負(fù)荷降低，肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)減少，生存時(shí)間延長(zhǎng)。相反，在MHCC97H-SH-GPR56組中過表達(dá)TGFBR1-WT促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而過表達(dá)TGFBR1-S165D無明顯的促癌作用。研究表明TGFBR1參與了GPR56介導(dǎo)的肝癌轉(zhuǎn)移。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  本研究中，研究人員觀察到GAL對(duì)高表達(dá)GPR56的HCC沒有表現(xiàn)出顯著的療效。結(jié)合GAL的作用機(jī)制，研究人員推測(cè)這可能與GPR56誘導(dǎo)的TGFBR1激活有關(guān)，表明GPR56和GAL之間存在潛在的競(jìng)爭(zhēng)相互作用。因此，研究人員使用小分子抑制劑DHM選擇性地靶向GPR56。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在GPR56高表達(dá)的HCC中，DHM和GAL聯(lián)合治療確實(shí)顯示出比單藥治療更好的療效，顯著抑制HCC的轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種靶向GPR56誘導(dǎo)的HCC轉(zhuǎn)移的新策略。
  
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