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  北京大學發(fā)文：發(fā)現(xiàn)有效的肝癌治療新策略
  
  2024-10-11 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  10月9日，北京大學研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Hepatocyte-derived Igκ promotes HCC progression by stabilizing electron transfer flavoprotein subunit α to facilitate fatty acid β-oxidation”，本研究中，研究人員證實Igk，尤其是Vκ4-1/Jκ3-Igκ，在人肝癌細胞中高度表達。體外實驗中，Igκ敲減抑制了肝癌細胞的增殖和遷移。在體內實驗中，特異性敲除肝細胞中Igκ可減輕DEN和CCL4誘導的小鼠肝癌進展。機制上，Vκ4-1/Jκ3-Igκ與電子傳遞鏈復合物α亞基（ETFA）相互作用，延緩其蛋白降解。Igκ缺失導致線粒體呼吸鏈復合物III和IV表達降低，導致脂肪酸β氧化（FAO）異常和脂質積累，進而抑制肝癌細胞的增殖和遷移。研究結果表明，Igκ/ETFA軸調節(jié)脂肪酸β氧化，促進HCC進展，這表明靶向脂肪酸代謝可能是有效的HCC治療策略。研究結果還表明，肝細胞來源的Vκ4-1/Jκ3-Igκ可能成為HCC的一種有前途的治療靶點。
  
  背景信息
  
  人們普遍認為免疫球蛋白（Ig）是由B淋巴細胞產生的，作為抗體分子，它們在免疫反應中發(fā)揮著關鍵作用。然而，越來越多的證據(jù)表明，非B細胞也可以廣泛產生Ig，這些Ig被稱為非B Ig，其功能與抗體不同，從而擴大了Ig的功能范圍，超出了體液免疫的范疇。在過去的幾十年里,本研究小組和其他研究小組已經(jīng)證實，包括上皮細胞、心肌細胞、造血細胞、精原細胞和神經(jīng)元在內的正常非B細胞，尤其是各種上皮腫瘤細胞，可以表達高水平的Ig，促進癌癥進展、轉移和耐藥。
  
  肝細胞癌（HCC）是常見的肝癌類型，約占所有病例的90%左右，其發(fā)病率在發(fā)展中國家較高；它是全球第六大常見癌癥，也是第四大導致癌癥相關死亡的原因。盡管在HCC治療中應用了各種方案，但腫瘤復發(fā)率很高（手術后5年內復發(fā)率高達50-70%），這限制了生存率的改善；因此，HCC的預后非常令人擔憂。此外，耐藥性仍然是靶向治療失敗的主要原因。因此，迫切需要全面了解HCC的腫瘤發(fā)生機制，并識別新的有效的HCC治療靶點。
  
  肝細胞來源的Igκ通過調節(jié)脂質代謝促進肝細胞癌進展
  
  為了闡明由肝細胞衍生的Igκ如何促進HCC腫瘤的發(fā)生，研究人員對Huh7細胞的總RNA進行了RNA測序，其中Huh7細胞被轉染了Igκ siRNA或對照siRNA。在Igκ敲除組中檢測到了670個上調基因和750個下調基因?；谒酗@著差異表達基因的KEGG富集分析表明，Igκ敲除影響了多個代謝過程，包括膽固醇代謝、藥物代謝-細胞色素P450和精氨酸和脯氨酸代謝。此外，研究人員提取了Huh7細胞，并進行了無標記LC-MS/MS蛋白質組學分析。研究人員鑒定并量化了476種蛋白質，其中359種蛋白質上調（>1.5倍，p<0.05），117種蛋白質下調（<1.5倍，p<0.05）。根據(jù)基因本體（GO）富集分析，Igκ敲除細胞中的差異表達蛋白質主要富集在代謝過程中。代謝相關的蛋白質以熱圖的形式顯示；其中，細胞色素c（CYCS）是線粒體電子傳遞鏈（ETC）的核心成分，所有這些蛋白質都在線粒體呼吸鏈中傳遞電子。此外，其他一些蛋白質，如二羧基和L-木糖還原酶（DCXR）、烯醇酶3（ENO3）、己糖激酶2（HK2）和UDP-半乳糖-4-異構酶（GALE）參與葡萄糖代謝，而β-1,4-葡萄糖苷酶1（B4GAT1）和甲硫醇-1-磷酸異構酶1（MRI1）參與氨基酸代謝。類固醇載體蛋白2（SCP2）是一種與過氧化物酶體相關的硫解酶，參與支鏈脂肪酸的氧化，與脂質代謝途徑密切相關。
  
  肝細胞來源的Igκ通過調節(jié)脂質代謝促進肝細胞癌進展
  
  代謝重編程是調控腫瘤細胞增殖和轉移的關鍵。因此，研究人員進行了無靶標代謝組學研究，以確定Igκ功能所依賴的關鍵代謝途徑。代謝組學結果顯示，在Igκ敲除組和對照組之間存在明顯的代謝輪廓分離，這表明Igκ表達的改變導致了一致且顯著的代謝變化。隨后生成了火山圖，以展示40種代謝物（包括27種上調代謝物和13種下調代謝物）的結果。主成分分析顯示，Igκ敲除顯著改變了甘油磷脂和甘油脂代謝。因此，研究人員推測，肝細胞來源的Igκ可能通過調控脂質代謝途徑參與HCC的發(fā)生。
  
  肝細胞來源的Igκ缺失可通過抑制脂肪酸β氧化來減緩HCC進展
  
  為了確定Igκ缺陷是否抑制了體內脂質代謝，研究人員首先在HCC小鼠模型中觀察了脂質的變化。此外，研究人員構建了HCC異種移植小鼠模型以驗證Igκ在HCC脂質代謝中的作用。通過建立穩(wěn)定的Igκ敲低Huh7細胞，并將其接種到裸鼠的側腹肌中。研究人員還通過蛋白質免疫印跡實驗分析研究了Igκ對線粒體呼吸的影響，發(fā)現(xiàn)Igκ敲低降低了ETFA和復合體III亞基UQCRC2以及復合體IV亞基COXI的水平。接下來，研究人員觀察到，Igκ shRNA組的脂質積累程度高于NC組。同樣，腫瘤組織中TG和FFA的水平在shRNA組中也升高了。這些結果表明，肝細胞來源的Igκ可以提高ETFA蛋白的穩(wěn)定性，從而促進FAO并防止脂質積累，促進HCC細胞增殖和遷移，加劇HCC進展。
  
  研究意義
  
  研究人員闡明了新型Igκ/ETFA軸在FAO調節(jié)中的作用，并強調了Igκ在調節(jié)脂肪酸代謝以參與HCC腫瘤發(fā)生中的關鍵作用?？偟膩碚f，這項研究有助于更好地理解塑造HCC脂肪酸代謝紊亂的機制，這將有助于HCC患者靶向治療的進展。
  
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