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  重慶醫(yī)科大學(xué)發(fā)文：揭示食管鱗癌治療新選擇
  
  2024-10-12 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月10日，重慶醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“TRIM33 promotes glycolysis through regulating P53 K48-linked ubiquitination to promote esophageal squamous cell carcinoma growth”，在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)TRIM33在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）組織和細(xì)胞系中高度表達(dá)，并與不良臨床結(jié)局相關(guān)。研究人員確定TRIM33在體內(nèi)和體外促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，通過(guò)促進(jìn)有氧糖酵解來(lái)驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。就機(jī)制而言，TRIM33與p53結(jié)合，抑制其穩(wěn)定性并促進(jìn)下游糖酵解靶基因GLUT1、HK2、PKM2和LDHA的表達(dá)。此外，TRIM33促進(jìn)p53 K48位點(diǎn)的多聚泛素化和蛋白酶體降解。進(jìn)一步的研究表明，p53的K351位點(diǎn)是介導(dǎo)p53 K48位點(diǎn)的泛素化，促進(jìn)ESCC和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的的關(guān)鍵位點(diǎn)。本研究結(jié)果揭示了TRIM33-p53信號(hào)軸在ESCC中的糖酵解調(diào)控中發(fā)揮作用，并為ESCC的診斷和治療提供了新的視角。
  
  背景信息
  
  食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤，在全球所有惡性腫瘤中排名第七，總體死亡率排名第六。盡管在診斷和治療方面取得了進(jìn)展，但全球食管鱗狀細(xì)胞癌患者的五年生存率仍不足30%。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的腫瘤標(biāo)志物，以提高ESCC的早期診斷和分子靶向治療，并改善ESCC患者的生存率。
  
  代謝重編程影響癌癥的發(fā)生和發(fā)展。即使癌細(xì)胞中有大量的氧氣，代謝重編程主要涉及糖酵解。有氧糖酵解已被證明是癌癥的主要驅(qū)動(dòng)力。在癌細(xì)胞中激活瓦博格效應(yīng)已被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志，其代謝產(chǎn)物是癌細(xì)胞增殖和腫瘤進(jìn)展所必需的。因此，描述糖酵解和細(xì)胞增殖的協(xié)同機(jī)制可以改善我們對(duì)人類癌癥發(fā)展的理解。一些文獻(xiàn)表明，TRIM23是TRIM家族的E3泛素連接酶成員，在肺腺癌（LUAD）中作為致癌基因起作用，通過(guò)TRIM23/NF-κB/GLUT1/3軸調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，促進(jìn)DDP藥物耐藥性。TRIM46通過(guò)修飾PHLPP2的泛素促進(jìn)糖酵解和化療耐藥性在癌細(xì)胞中激活A(yù)KT/HK2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，研究人員對(duì)TRIM家族成員在代謝重塑中的作用及其潛在機(jī)制感興趣。
  
  TRIM33促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的有氧糖酵解
  
  為了探究TRIM33參與ESCC進(jìn)展的機(jī)制，研究人員采用Co-IP和LC-MS/MS技術(shù)鑒定與TRIM33相互作用的潛在蛋白質(zhì)，并對(duì)這些蛋白質(zhì)進(jìn)行生物信息學(xué)分析。KEGG富集分析顯示，TRIM33的潛在靶蛋白影響與腫瘤代謝相關(guān)的多種信號(hào)通路，如與葡萄糖代謝相關(guān)的丙酮酸產(chǎn)生和TCA循環(huán)。GO富集分析揭示了各種生物合成過(guò)程。因此，研究人員推測(cè)TRIM33通過(guò)影響糖酵解促進(jìn)ESCC生長(zhǎng)。研究人員通過(guò)沉默TRIM33來(lái)系統(tǒng)地研究TRIM33激活是否促進(jìn)ESCC的有氧糖酵解。這種糖酵解表型可通過(guò)抑制葡萄糖吸收和減少乳酸產(chǎn)生而得到抑制。正如預(yù)期的那樣，TRIM33沉默顯著降低了葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生，而TRIM33過(guò)表達(dá)則有相反的效果。研究人員隨后進(jìn)行了Seahorse實(shí)驗(yàn)，以監(jiān)測(cè)活細(xì)胞的完整細(xì)胞外酸化速率(ECAR)和耗氧速率(OCR)。沉默TRIM33顯著降低了ESCC細(xì)胞的ECAR，但OCR水平顯著升高，這一現(xiàn)象可通過(guò)恢復(fù)TRIM33表達(dá)而逆轉(zhuǎn)。這表明ESCC細(xì)胞發(fā)生了從有氧磷酸化到糖酵解的代謝轉(zhuǎn)變，這與瓦博格效應(yīng)相一致。在小鼠腫瘤組織中檢測(cè)乳酸水平顯示，shTRIM33組的乳酸表達(dá)水平低于對(duì)照組?？傊?，這些結(jié)果表明，TRIM33通過(guò)促進(jìn)有氧糖酵解促進(jìn)ESCC生長(zhǎng)。
  
  TRIM33可以增強(qiáng)食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的有氧糖酵解
  
  TRIM33通過(guò)抑制P53來(lái)促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的有氧糖酵解
  
  為了進(jìn)一步闡明TRIM33如何促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的有氧糖酵解的潛在分子機(jī)制，基于IP和LC-MS分析的結(jié)果，研究人員鑒定出了腫瘤抑制分子P53。在大多數(shù)情況下，P53可以通過(guò)多個(gè)步驟抑制糖酵解。蛋白質(zhì)對(duì)接分析顯示，TRIM33和P53共享直接結(jié)合的結(jié)構(gòu)模體。為了確認(rèn)TRIM33和P53之間的特異性相互作用，免疫熒光檢測(cè)顯示，TRIM33和P53主要在細(xì)胞核中共定位。此外，研究人員通過(guò)免疫組織化學(xué)染色分析了80例ESCC患者中TRIM33和P53的表達(dá)情況，并進(jìn)行了相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，TRIM33和P53的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。接下來(lái)，研究人員通過(guò)共沉淀實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)了IP/MS分析的結(jié)果，即TRIM33與P53之間存在相互作用。因此，研究人員推測(cè)P53可能是連接TRIM33與糖酵解的樞紐。與假設(shè)一致，TRIM33敲除后，P53的表達(dá)增加，與糖酵解相關(guān)的基因表達(dá)降低。而沉默P53則減弱了TRIM33敲除介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）、己糖激酶2（HK2）、6-磷酸果糖激酶2（PKM2）和乳酸脫氫酶（LDHA）表達(dá)下調(diào)。同樣，沉默P53減弱了TRIM33敲除介導(dǎo)的葡萄糖攝取和乳酸生成以及ECAR表達(dá)下調(diào)。為了證明這些過(guò)程是由TRIM33通過(guò)P53介導(dǎo)的，研究人員在P53沉默的細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)TRIM33以研究糖酵解產(chǎn)物的變化。結(jié)果表明，在P53沉默的細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)TRIM33不會(huì)改變葡萄糖攝取、乳酸生成和ECAR水平。細(xì)胞功能結(jié)果表明，在P53沉默的細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)TRIM33不會(huì)影響ESCC細(xì)胞的增殖和死亡?？傊?，TRIM33的致癌活性依賴于P53。
  
  為了進(jìn)一步驗(yàn)證TRIM33-P53信號(hào)通路在體內(nèi)的調(diào)節(jié)功能，研究人員將穩(wěn)定表達(dá)TRIM33的Eca109細(xì)胞通過(guò)皮下注射Vector、OE-P53、shTRIM33+ Vector、shTRIM33 + OE-P53四種質(zhì)粒構(gòu)建小鼠異種移植模型。根據(jù)移植物的大小和重量進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)同時(shí)敲低TRIM33和過(guò)表達(dá)P53的兩組小鼠腫瘤生長(zhǎng)明顯受到抑制。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在shTRIM33 + OE-P53小鼠腫瘤中，乳酸（糖酵解產(chǎn)物）的表達(dá)水平較低。從另一個(gè)角度來(lái)看，這證實(shí)TRIM33-P53信號(hào)通路通過(guò)增強(qiáng)ESCC的有氧糖酵解促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)?？偟膩?lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明TRIM33通過(guò)調(diào)節(jié)P53表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)糖酵解活性。
  
  研究意義
  
  本研究強(qiáng)調(diào)了TRIM33介導(dǎo)的P53翻譯后調(diào)控在有氧糖酵解和食管鱗狀細(xì)胞癌腫瘤進(jìn)展中的重要性。TRIM33的表達(dá)可以作為評(píng)估癌變風(fēng)險(xiǎn)的早期生物標(biāo)志物，并作為食管鱗狀細(xì)胞癌的干預(yù)靶點(diǎn)，為靶向葡萄糖代謝的癌癥治療提供了一種選擇。
  
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