“合成致死”機(jī)制！金賽藥業(yè)癌癥1類新藥在美國獲批臨床
10月15日，長(zhǎng)春高新發(fā)布公告稱，其子公司金賽藥業(yè)GenSci122片項(xiàng)目獲得美國FDA新藥臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。GenSci122是由金賽藥業(yè)自主研發(fā)的一種具有新型結(jié)構(gòu)的小分子KIF18A抑制劑，也是一款基于“合成致死”機(jī)制的抗腫瘤新藥。在中國，GenSci122以注冊(cè)分類1類申報(bào)的臨床研究申請(qǐng)已經(jīng)于今年9月底獲得NMPA藥品審評(píng)中心（CDE）受理。
公開資料顯示，KIF18A是一個(gè)“合成致死”靶點(diǎn)。KIF18A抑制劑與染色體不穩(wěn)定（CIN）及全基因組加倍 （WGD）+構(gòu)成合成致死。染色體不穩(wěn)定性（CIN）是癌癥的一個(gè)標(biāo)志性特征，為有絲分裂期間染色體分離錯(cuò)誤高發(fā)，這導(dǎo)致了染色體的結(jié)構(gòu)和數(shù)量變化，推動(dòng)了遺傳異質(zhì)性和癌癥的進(jìn)化。WGD則是人類癌癥中的一個(gè)周期性事件，它會(huì)促進(jìn)非整倍體的形成和CIN，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。
公開資料顯示，KIF18A是一種有絲分裂運(yùn)動(dòng)蛋白，在細(xì)胞有絲分裂APC動(dòng)力學(xué)發(fā)揮重要作用，確保兩極染色體排列正確以及紡錘體張力適當(dāng)，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞分裂的正常進(jìn)展。與正常二倍體細(xì)胞相比，KIF18A在CIN腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，表明有絲分裂過程中對(duì)該驅(qū)動(dòng)蛋白的需求增加。因此具有CIN特性的腫瘤細(xì)胞對(duì)KIF18A具有依賴性。靶向抑制KIF18A可作為腫瘤的潛在治療策略，同時(shí)不會(huì)顯著影響正常二倍體細(xì)胞的增殖。
據(jù)長(zhǎng)春高新公告介紹，GenSci122片是一種有效的選擇性KIF18A抑制劑，具有顯著區(qū)別于其他細(xì)胞周期和抗有絲分裂藥物靶點(diǎn)的抗腫瘤特征。根據(jù)相關(guān)法規(guī)要求，金賽藥業(yè)將有序開展后續(xù)人體臨床試驗(yàn)工作。
通過公開渠道查詢，全球范圍內(nèi)有十幾款KIF18A抑制劑新藥正在研發(fā)，其中大部分處于臨床前階段，只有少數(shù)幾款進(jìn)入了臨床研究階段，其中：
勤浩醫(yī)藥研發(fā)的GH2616于今年1月在中國獲批臨床，擬開發(fā)治療晚期實(shí)體瘤；
Volastra Therapeutics公司正在研發(fā)兩款KIF18A抑制劑，它們均處于1期臨床研究階段，包括一款從安進(jìn)（Amgen）引進(jìn)的sovilnesib（以前稱AMG650），該產(chǎn)品治療鉑耐藥高級(jí)別漿液性卵巢癌已經(jīng)獲得FDA快速通道資格。另一款產(chǎn)品VLS-1488的1/2期首次人體臨床研究還入選了今年5月舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)。
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