三陰性乳腺癌治療新策略--AKT抑制劑+EZH2抑制劑
三陰性乳腺癌（TNBC）有著轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差、患者生存率低等特征，是具侵襲性和致命的乳腺癌亞型，其缺乏雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），以及人表皮生長因子受體2（HER2）這幾個乳腺癌治療靶點，也因此得名。
晚期三陰性乳腺癌的主要標(biāo)準(zhǔn)治療是全身化療聯(lián)合或不聯(lián)合免疫治療。然而，這通常只有短暫的治療反應(yīng)。因此，迫切需要開發(fā)更有效的三陰性乳腺癌治療方法。
2024年10月9日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：AKT and EZH2 inhibitors kill TNBCs by hijacking mechanisms of involution 的研究論文。
該研究表明，AKT抑制劑（AKTi）與EZH2抑制劑（EZH2i）可發(fā)揮協(xié)同作用，通過劫持乳腺退化機制選擇性殺死三陰性乳腺癌，為這種高度侵襲性癌癥類型的臨床治療開辟了新方向。
PI3K通路在乳腺癌中通常過度激活。在激素受體陽性（HR+）的luminal型腫瘤中，常見的突變影響PIK3CA基因，該基因編碼PI3K酶的催化亞基p110α。因此，一種PI3Kα選擇性抑制劑與一種雌激素受體拮抗劑被批準(zhǔn)用于晚期HR+疾病的治療。然而，PTEN基因突變在luminal型三陰性乳腺癌中更為常見，該突變可以通過PI3K p110β發(fā)揮作用。因此，靶向下游靶點（例如AKT）的藥物可能需要抑制這些腫瘤中的PI3K信號通路。但在一項三陰性乳腺癌的3期臨床試驗中，AKT抑制劑聯(lián)合紫杉醇并未改善患者的預(yù)后。因此，目前還不清楚PI3K通路抑制劑是否以及如何對三陰性乳腺癌發(fā)揮治療作用。
鑒于PI3K抑制劑在luminal型腫瘤中的有效性，研究團隊探索了通過調(diào)節(jié)細胞狀態(tài)是否可以使三陰性乳腺癌對AKT抑制劑產(chǎn)生敏感性。
EZH2是PRC2的催化成分，它通過在組蛋白H3的賴氨酸27位點（H3K27me3）上甲基化來促進基因沉默。EZH2在干細胞維持方面具有廣泛作用，其過表達可促進多種癌癥的發(fā)展，包括三陰性乳腺癌。EZH2在維持小鼠的luminal祖細胞和限制luminal細胞分化方面也是必需的，而對其進行靶向過表達則會導(dǎo)致乳腺導(dǎo)管增生
雖然EZH2抑制劑不會影響已建立的乳腺癌的生長，但EZH2的抑制會損害三陰性乳腺癌的轉(zhuǎn)移。
因此，研究團隊推測，EZH2抑制劑可以通過將這些分化不良的腫瘤轉(zhuǎn)化為更加luminal樣狀態(tài)，使三陰性乳腺癌對AKT抑制劑產(chǎn)生敏感性。幸運的是，已經(jīng)開發(fā)出幾種EZH2抑制劑，其中他澤司他（tazemetostat）已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤。
在這項新研究中，研究團隊描述了一種很有前景的基于AKT抑制劑的三陰性乳腺癌聯(lián)合治療方案。
具體來說，研究團隊發(fā)現(xiàn)AKT抑制劑與EZH2抑制劑可發(fā)揮協(xié)同作用，在多種三陰性乳腺癌的體內(nèi)模型中促進了腫瘤的顯著消退。
AKT抑制劑和EZH2抑制劑通過協(xié)同作用，首先將basal-like型三陰性乳腺癌細胞轉(zhuǎn)化為更分化的、luminal-like的狀態(tài)，而這種狀態(tài)無法僅通過AKT抑制劑和EZH2抑制劑中任一藥物單獨誘導(dǎo)。一旦三陰性乳腺癌分化，這兩種藥物就會通過劫持通常驅(qū)動乳腺退化（通常發(fā)生在母親停止分泌母乳后乳房組織恢復(fù)到非泌乳狀態(tài)時）的信號來殺死它們。研究團隊還利用機器學(xué)習(xí)方法開發(fā)了一種分類器，可用于預(yù)測患者對于治療的敏感性。
這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了一種治療三陰性乳腺癌這種高度侵襲性癌癥類型的有前途的新策略，為進一步的臨床試驗提供了有力支持，該研究還說明了異常的表觀遺傳酶是如何使腫瘤免受致癌弱點的影響。這項研究還揭示了發(fā)育特異性細胞死亡通路可能被用于治療益處。
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