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  重慶醫(yī)科大學(xué)周智航團(tuán)隊(duì)：肝癌治療的有效靶點(diǎn)
  
  2024-10-17 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月10日，重慶醫(yī)科大學(xué)周智航研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Loss of Carbamoyl Phosphate Synthetase 1 Potentiates Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Reducing Aspartate Level”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)，CPS1在HCC組織和循環(huán)腫瘤細(xì)胞中低表達(dá)，與HCC分期和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CPS1是一把雙刃劍。一方面，它抑制磷脂酰膽堿特異性磷脂酶的活性，阻斷二酰甘油（DAG）的合成，從而抑制DAG/蛋白激酶C途徑，抑制癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。另一方面，CPS1通過增加細(xì)胞內(nèi)S-腺苷甲硫氨酸的水平，增強(qiáng)溶質(zhì)載體家族1成員3 mRNA的m6A修飾，促進(jìn)細(xì)胞增殖。最后，CPS1過表達(dá)腺相關(guān)病毒可以減緩HCC進(jìn)展。綜上所述，這些結(jié)果揭示了CPS1通過增加細(xì)胞內(nèi)天冬氨酸水平來調(diào)節(jié)HCC增殖和轉(zhuǎn)移的開關(guān)作用。
  
  背景信息
  
  原發(fā)性肝癌是全球第四大癌癥相關(guān)死亡原因，其中肝細(xì)胞癌（HCC）是主要類型。鑒于HCC的手術(shù)和靶向藥物治療均存在諸多局限性，探索HCC進(jìn)展的潛在機(jī)制，尋找早期診斷或治療的分子靶點(diǎn)至關(guān)重要。癌癥的發(fā)生和發(fā)展伴隨著復(fù)雜的代謝重編程，以保證足夠的營養(yǎng)和能量供應(yīng)。大量研究表明，代謝重編程是癌癥的一個(gè)標(biāo)志。其中，葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝和氨基酸代謝是三個(gè)主要領(lǐng)域，它們可以通過三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）相互轉(zhuǎn)化，形成一個(gè)龐大而復(fù)雜的調(diào)控系統(tǒng)。
  
  肝臟是生物解毒的主要器官，其中有毒氨通過尿素循環(huán)轉(zhuǎn)化為尿素。氨甲酰磷酸合酶1 （CPS1）是尿素循環(huán)第一步的限速酶，也是正常肝細(xì)胞中含量豐富的線粒體基質(zhì)蛋白。尿素循環(huán)產(chǎn)生精氨酸（Arg），瓜氨酸（Cit），鳥氨酸（Orn），并消耗天冬氨酸（Asp），后者可用于三羧酸循環(huán)和核苷酸合成等代謝途徑。近年來，少量研究發(fā)現(xiàn)CPS1參與腫瘤的形成和發(fā)展。在非小細(xì)胞肺癌中，CPS1通過增加嘧啶合成促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡。CPS1在肝內(nèi)膽管癌、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和膀胱癌中表達(dá)水平升高，促進(jìn)細(xì)胞增殖，與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)CPS1在HCC中的表達(dá)降低是由于啟動(dòng)子的甲基化，而且在超過10?000例HCC患者的肝組織中也發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，并進(jìn)一步證明CPS1的缺失可以通過影響脂肪酸代謝促進(jìn)HCC細(xì)胞的干性。此外，研究人員在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CPS1缺陷可以加速HCC的發(fā)展并誘導(dǎo)HCC的輻射抗性。然而，CPS1在肝癌代謝重編程中的確切作用和機(jī)制尚不清楚，值得進(jìn)一步研究。
  
  CPS1缺失促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移
  
  研究人員檢測了不同人肝癌細(xì)胞株（Huh7、PLC/PRF/5 （PLC）、SMMC-7721（7721）、HepG2、SK- hep1 (SK)）和正常肝細(xì)胞株LO2中CPS1的表達(dá)。實(shí)時(shí)定量PCR （qPCR）結(jié)果顯示，與LO2細(xì)胞相比，CPS1 mRNA在PLC細(xì)胞中表達(dá)水平較高。HepG2和SK細(xì)胞中CPS1 mRNA水平較低。免疫印跡和免疫熒光結(jié)果顯示CPS1蛋白表達(dá)與qPCR結(jié)果一致。研究人員用慢病毒感染PLC和Huh7細(xì)胞，敲低CPS1基因。篩選后，利用干擾序列641和642進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)，制備CPS1穩(wěn)定敲低細(xì)胞株（PLC shCPS1-1/2和Huh7 shCPS1-1/2）。研究人員利用含完整CPS1編碼序列（CDS）的腺病毒感染SK細(xì)胞，制備CPS1過表達(dá)細(xì)胞株（SK CPS1- oe），以相應(yīng)的對照細(xì)胞作為陰性對照（NC），并通過qPCR和蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證病毒感染效率。
  
  研究人員使用3D侵襲實(shí)驗(yàn)檢測CPS1對細(xì)胞侵襲的影響；雖然細(xì)胞開始時(shí)都在同一軌道上運(yùn)行（0μm），但在遷移距離為10 ~ 30μm時(shí)，PLC-shCPS1細(xì)胞數(shù)量約為PLC-NC細(xì)胞的3倍。劃痕實(shí)驗(yàn)和遷移實(shí)驗(yàn)證明，敲低CPS1表達(dá)后細(xì)胞遷移和侵襲能力顯著增加。相反，上調(diào)CPS1表達(dá)后，細(xì)胞遷移和侵襲能力下降。肝癌原位移植腫瘤模型顯示，敲低CPS1導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少。此外，shCPS1組肝內(nèi)結(jié)節(jié)和肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)均顯著增加。shCPS1組與NC組相比，肝臟重量比降低，但體重?zé)o明顯變化。以上結(jié)果表明CPS1抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。
  
  敲低CPS1的表達(dá)可促進(jìn)肝癌的進(jìn)展
  
  CPS1在肝癌治療中的前景
  
  CPS1具有如此重要的抗癌作用，研究人員想知道該基因是否具有臨床應(yīng)用價(jià)值。研究人員通過尾靜脈將CPS1-AAV注射到3周齡的小鼠（具有自發(fā)形成HCC的能力）。4周后，研究人員驚喜地發(fā)現(xiàn)CPS1-AAV具有抑制肝癌進(jìn)展和遠(yuǎn)處肺轉(zhuǎn)移的能力。此外，CPS1-AAV組小鼠的體重、肝重比和肺重比均顯著下降。研究顯示，與對照組相比，CPS1-AAV治療組的腫瘤和肺轉(zhuǎn)移較少?；贑PS1的抗腫瘤作用，研究人員希望它能提高肝癌藥物的療效。cps1過表達(dá)聯(lián)合侖伐替尼對肝癌細(xì)胞遷移的抑制作用明顯優(yōu)于侖伐替尼單藥治療，而且聯(lián)合用藥組細(xì)胞死亡率明顯升高。因此，CPS1可能成為肝癌治療的有效靶點(diǎn)。
  
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