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  信號素3D如何重塑巨噬細胞，加速胰腺癌侵襲
  
  2024-10-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年10月16日，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭雷團隊在期刊《Science Advances》上發(fā)表了題為“Semaphorin 3D promotes pancreatic ductal adenocarcinoma progression and metastasis through macrophage reprogramming”的研究論文。這項研究表明，改變的SEMA3D表達導(dǎo)致獲得促癌功能，并且神經(jīng)來源的SEMA3D被PDA細胞“劫持”，以支持KRAS中的生長和轉(zhuǎn)移MUT-dependent方式。
  
  關(guān)于胰腺導(dǎo)管腺癌
  
  胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）是一種令人沮喪的惡性疾病，是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，與其他癌癥類型相比，生存率較低，為12%。神經(jīng)周圍浸潤（PNI）是腫瘤細胞侵襲到神經(jīng)或周圍神經(jīng)的腫瘤，是PDA的一個特征，發(fā)生在80%至100%的人類PDA中，并且與患者預(yù)后不良和侵襲性腫瘤特征有關(guān) 。
  
  在近期一項PDA的單核和空間轉(zhuǎn)錄組分析研究中，軸突引導(dǎo)分子與PNI和不良預(yù)后有關(guān) 。團隊之前對膜聯(lián)蛋白A2（一種PDA相關(guān)腫瘤抗原和轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白）調(diào)節(jié)的信號通路的分析，確定了分泌蛋白信號3D（SEMA3D）及其輔助受體叢蛋白D1（PLXND1）和神經(jīng)纖毛蛋白-1，通過自分泌和旁分泌信號傳導(dǎo)，參與增加神經(jīng)遷移和PDA細胞侵襲性，以促進PDA進展和轉(zhuǎn)移。
  
  TME信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以將巨噬細胞重編程為M2樣巨噬細胞，這既可以支持PDA的進展和轉(zhuǎn)移，也可以影響免疫療法的療效。在這項研究中，團隊使用PDA的基因工程小鼠模型，驗證了腫瘤和神經(jīng)來源的SEMA3D都通過巨噬細胞重編程，促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的假設(shè)。
  
  SEMA3D通過ARF6信號傳導(dǎo)和PDA腫瘤細胞中乳酸的產(chǎn)生，間接重編程巨噬細胞
  
  外源性SEMA3D增加了PDA腫瘤細胞中的糖酵解基因表達和乳酸分泌；然而，外源性SEMA3D的能力，可能受到腫瘤細胞中內(nèi)源性SEMA3D丟失的限制，因此，不足以補償KPCS小鼠腫瘤上皮細胞中SEMA3D的丟失。
  
  在含有CTRL-AP或SEMA3D-AP的培養(yǎng)基中，用KPC細胞培養(yǎng)的極化M1細胞中，未觀察到顯著的M1基因表達變化。然而，與CTRL-AP處理的KPC細胞共培養(yǎng)的M2極化細胞相比，與經(jīng)SEMA3D-AP處理的KPC細胞共培養(yǎng)的M2極化細胞，表現(xiàn)出M2基因標志物的表達顯著升高。相比之下，當(dāng)M1或M2極化巨噬細胞與KPCS細胞共培養(yǎng)時，如上所述，M1或M2基因表達標志物沒有持續(xù)增加，這可能是由于KPCS細胞中PLXND1表達的缺失。這些結(jié)果表明，SEMA3D在通過PDA腫瘤細胞進行巨噬細胞重編程中的作用，是PLXND1依賴性的。
  
  SEMA3D通過PDA腫瘤細胞中的ARF6信號傳導(dǎo)和乳酸產(chǎn)生間接重編程巨噬細胞。
  
  在表達PDA的人SEMA3D中，神經(jīng)近端的M2巨噬細胞數(shù)量增加
  
  M2樣TAM在人PDATME中占CD45細胞的比例較高，而只有一小部分CD45細胞是M1樣TAM。此外，在人類PDA中，神經(jīng)近端或遠端M1樣TAM的百分比，沒有顯著差異。相比之下，與神經(jīng)遠端區(qū)域相比，在神經(jīng)近端的TME區(qū)域，觀察到M2 TAM百分比顯著增加。這些結(jié)果表明，瘤內(nèi)神經(jīng)使附近的巨噬細胞偏向M2極化，支持神經(jīng)或神經(jīng)元分泌的因子在巨噬細胞重編程中的作用。
  
  PDA腫瘤細胞和TME神經(jīng)中的SEMA3D表達，共同在將TAM重編程為癌前M2極化中發(fā)揮作用。
  
  在表達SEMA3D的人PDA中，神經(jīng)近端的M2巨噬細胞增加。
  
  總結(jié)
  
  1. 軸突引導(dǎo)分子的作用：研究首次證實軸突引導(dǎo)分子在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用。
  
  2. SEMA3D表達與TAM浸潤：研究表明SEMA3D表達與人類PDA TME中的TAM浸潤和極化相關(guān)。
  
  3. 癌癥治療的潛在靶點：研究證明了SEMA3D是癌癥治療的潛在靶點，靶向SEMA3D的所有來源作為治療靶點至關(guān)重要。
  
  4. 未來研究方向：未來的研究將集中在開發(fā)靶向SEMA3D的治療劑，以及多個軸突引導(dǎo)分子如何協(xié)同促進PDA進展和轉(zhuǎn)移。
  
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