10月18日，北京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了研究論文，題為“Sequential responsive nano-PROTACs for precise intracellular delivery and enhanced degradation efficacy in colorectal cancer therapy”，本研究選擇了對(duì)許多治療甚至免疫檢查點(diǎn)抑制劑都幾乎沒(méi)有反應(yīng)的結(jié)直腸癌作為腫瘤模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PSRNs在循環(huán)中保持納米結(jié)構(gòu)（40 nm），并通過(guò)增強(qiáng)滲透和滯留效應(yīng)在腫瘤中有效聚集。然后，在酸性腫瘤微環(huán)境中，它們被分解成unimer (<10 nm)，促進(jìn)腫瘤穿透和細(xì)胞內(nèi)化。最后，降解CDK4/6的PROTACs在組織蛋白酶b裂解后被釋放到細(xì)胞內(nèi)。重要的是，PSRNs在體外和體內(nèi)均促進(jìn)了靶蛋白的降解。CDK4/6的降解通過(guò)上調(diào)癌細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡配體1 （PD-L1）的表達(dá)和抑制腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖，也增強(qiáng)了免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的療效。在CT26腫瘤模型中，聯(lián)合應(yīng)用α-PD-1可獲得較好的抗腫瘤效果?？傊?，本研究驗(yàn)證了細(xì)胞內(nèi)精確遞送PROTACs的意義，并為結(jié)直腸癌的靶向聯(lián)合治療介紹了一種有前景的治療策略。
