超94%有效，吉利德/默沙東長效HIV口服療法新數(shù)據(jù)公布
日前，吉利德科學（Gilead Sciences）和默沙東（MSD）公司公布其長效HIV口服組合療法islatravir（ISL）和lenacapavir（LEN）的2期臨床試驗新結(jié)果。分析顯示，在48周時，這一創(chuàng)新組合療法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷貝/毫升）。研究詳細數(shù)據(jù)公布于2024年感染性疾病周（IDWeek）會議上。目前該HIV口服組合療法正在臨床3期試驗當中接受檢視。新聞稿指出，這一創(chuàng)新組合具有成為首款每周一次治療HIV口服組合療法的潛力。
數(shù)據(jù)顯示，在2023年，全球共有近4000萬艾滋病患者，其中有約130萬新確診患者，63萬人因艾滋病相關(guān)疾病死亡。艾滋病是由于HIV病毒感染造成的傳染性疾病。現(xiàn)代抗病毒藥物的發(fā)展和抗病毒“雞尾酒療法”的興起，已經(jīng)讓HIV感染患者能夠長期控制病情，并且達到與正常人相當?shù)念A期壽命，這被認為是醫(yī)學領(lǐng)域在過去25年中取得的重要進展之一。目前已經(jīng)有多種有效控制HIV病毒增殖的單片復方治療方案，只要患者堅持每日服藥，他們的壽命與健康人沒有顯著區(qū)別。然而，如果患者因為某些原因無法每日服藥，體內(nèi)的病毒不但可能卷土重來，產(chǎn)生耐藥性的風險也會增加。在治愈性療法誕生之前，每日服藥對于很多HIV感染者來說仍然是一個負擔。
這次所公布的是一項開放標簽、含活性對照的2期研究。正在接受每日口服抗病毒方案Biktarvy治療并且病毒水平得到抑制的艾滋病成人患者，被以1：1的比例隨機分配接受每周一次口服islatravir（2毫克）和lenacapavir（300毫克）組合療法（n=52），或繼續(xù)接受活性對照藥物（n=52）治療。
兩家公司在今年3月公布該試驗主要終點的結(jié)果。主要終點是在第24周時測量HIV-1 RNA ≥50拷貝/毫升的患者人數(shù)，數(shù)據(jù)顯示1位接受ISL+LEN治療的受試者（1.9%）在第24周時病毒水平超過50拷貝/毫升；該受試者在第30周時病毒水平得到抑制。在活性對照藥物組中，沒有受試者在第24周時病毒水平超過50拷貝/毫升。試驗的其中一項次要終點為第24周HIV-1 RNA <50拷貝/毫升的個體比例，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)換至每周一次ISL+LEN組合療法或繼續(xù)活性對照藥物治療的受試者，在第24周均保持了相當高的HIV抑制率（94.2% vs. 94.2%）。
試驗的另一項次要終點是在第48周時HIV-1 RNA <50拷貝/毫升的個體比例。這次公布的結(jié)果顯示，改用每周一次ISL+LEN組合療法或繼續(xù)使用活性對照藥物治療的受試者在第48周保持了相當高的HIV抑制率（分別為94.2%和92.3%）。此外，接受ISL+LEN或活性對照藥物治療的受試者在第48周時病毒載量均未達≥50拷貝/毫升，這是試驗的另一個次要終點。
安全性方面，ISL+LEN組中19.2%的受試者（n=10/52）出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件（TRAE），常見的是口干（n=2/52；3.8%）和惡心（n=2/52；3.8%）?；钚詫φ账幬锝M中5.8%的受試者（n=3/52）報告了TRAE。兩個治療組均未報告與研究藥物相關(guān)的3級或4級TRAE。兩名受試者（n=2/52；3.8%）因與藥物無關(guān)的不良事件停止使用ISL+LEN。在第48周，治療組之間的CD4+ T細胞計數(shù)或絕對淋巴細胞計數(shù)與基線相比的平均變化沒有顯著差異。沒有受試者因CD4+ T細胞或淋巴細胞計數(shù)減少而停止治療。
這項每周口服ISL+LEN組合療法正在兩項3期研究中作為固定劑量聯(lián)合方案接受評估，用于治療病毒水平得到抑制的艾滋病成人患者。
▲Islatravir的研發(fā)計劃（圖片來源：參考資料[2]）
Islatravir（MK-8591）是默沙東開發(fā)的創(chuàng)新核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶易位抑制劑（NRTTI），臨床前研究表明它能夠通過多種機制抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的功能，它的作用機制有別于目前獲批的抗HIV療法和傳統(tǒng)的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）。目前，默沙東已經(jīng)開展多項臨床試驗，檢驗它作為單藥暴露前預防療法（PrEP）療法，和與其它抗病毒療法聯(lián)用治療HIV感染的效果。
▲Lenacapavir療法簡介（圖片來源：吉利德科學官網(wǎng)）
Lenacapavir是一種“first-in-class”長效HIV衣殼抑制劑，適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療多藥耐藥HIV感染的成人患者，該療法可以干擾HIV病毒衣殼蛋白的組裝和拆卸，在HIV-1生命周期的多個階段發(fā)揮作用。它已經(jīng)在多個國家和地區(qū)獲得監(jiān)管批準。Lenacapavir曾在2019年獲得美國FDA授予的突破性療法認定，用于聯(lián)合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療多重耐藥的重度經(jīng)治HIV-1感染者。Lenacapavir注射液和片劑在2022年12月獲得FDA的上市許可（商品名Sunlenca），用于聯(lián)合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療多重耐藥HIV感染的成人患者。根據(jù)新聞稿，該療法是首個基于衣殼抑制劑的HIV治療選項，此“first-in-class”藥物向HIV患者提供了一種新的、一年兩次的治療選擇。
延長給藥間隔、提高服藥依從性是艾滋病療法的開發(fā)趨勢。除了ISL+LEN組合療法外，近年所開發(fā)的長效艾滋病療法還包含由ViiV Healthcare開發(fā)的長效注射型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法Cabenuva。Cabenuva是FDA批準的首款用于HIV感染成人患者的完整注射方案，批準方案為每個月給藥一次。該藥由利匹韋林和卡博特韋組成。今年2月所公布的臨床3期結(jié)果顯示，對于過去藥物依從性較差的患者，Cabenuva與每日口服治療相比，能更好地維持病毒載量的抑制。此外，Immunocore公司也在去年12月公布其雙特異性的在研可溶性TCR療法IMC-M113V用于治療HIV病毒感染者的臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，所有的劑量都有良好的耐受性，沒有嚴重的不良事件，沒有血液學或化學方面的明顯變化，也沒有出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性。新聞稿指出，這種療法旨在消滅被HIV病毒感染的細胞“儲庫”，以實現(xiàn)功能性治愈。
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