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  食管癌治療新突破：高樹(shù)庚團(tuán)隊(duì)單細(xì)胞測(cè)序揭示免疫治療反應(yīng)關(guān)鍵特征
  
  2024-10-25 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年10月22日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院高樹(shù)庚團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Single-cell sequencing reveals immune features of treatment response to neoadjuvant immunochemotherapy in esophageal squamous cell carcinoma”的研究論文。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了CXCL13作為輔助治療提高免疫治療療效的潛力，確定了LRRC15 CAFs和SPP1巨噬細(xì)胞的富集是免疫治療耐藥的關(guān)鍵標(biāo)志物。這些發(fā)現(xiàn)為未來(lái)研究改善ESCC免疫治療反應(yīng)的較佳策略，提供了理論依據(jù)。
  
  關(guān)于食管癌
  
  食管癌（EC）是全球第七大常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第六大原因。食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）幾乎占EC病例的90%，本質(zhì)上是高度惡性的，在東亞尤其普遍。由于其癥狀不明顯，大多數(shù)ESCC患者在晚期被診斷出來(lái)，導(dǎo)致5年總生存率低于20%。對(duì)于可切除的局部晚期ESCC患者，新輔助放化療（nCRT）后進(jìn)行食管切除術(shù)是目前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療，與單獨(dú)手術(shù)相比，生存率更高。
  
  新輔助免疫治療，尤其是免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB），顯示出卓越的臨床益處，并改變了各種實(shí)體瘤的治療模式。對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性ESCC，免疫化療已被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為一線治療。新輔助免疫化療（nICT）已顯示出對(duì)可手術(shù)的局部晚期ESCC的有希望的益處，在不增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率的情況下，實(shí)現(xiàn)高達(dá)50%的pCR率。
  
  這項(xiàng)研究將scRNA-seq與scTCR-seq配對(duì)，以研究18名接受nICT治療的ESCC患者的細(xì)胞生物學(xué)和動(dòng)力學(xué)。研究結(jié)果表明，CD8 Tex-CXCL13在應(yīng)答者的治療前腫瘤中顯著富集，并且在相應(yīng)的治療后樣本中，顯示出更明顯的祖細(xì)胞耗竭表型。這項(xiàng)研究闡明了對(duì)nICT治療的不同反應(yīng)的免疫特征，這對(duì)增強(qiáng)ESCC中的抗PD-1療效具有潛在意義。
  
  SPP1巨噬細(xì)胞和高表達(dá)SPP1的腫瘤細(xì)胞，是治療后ESCC免疫治療耐藥的標(biāo)志物
  
  與接受nICT治療的ESCC反應(yīng)者相比，團(tuán)隊(duì)觀察到Macro-SPP1、Macro-EREG和Macro-STMN1在治療后無(wú)反應(yīng)者中顯著富集。scCODA分析還顯示，Macro-SPP1、Macro-EREG和Macro-STMN1的浸潤(rùn)水平相對(duì)較高。而亞群Macro-SLC40A1則顯示出相反的分布。這些證據(jù)證明，SPP1巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，介導(dǎo)TME重塑并限制對(duì)PD-L1阻斷的反應(yīng)。一致地，Macro-SPP1上調(diào)的DEGs顯示與TME重塑相關(guān)的信號(hào)通路顯著富集，包括細(xì)胞因子/趨化因子介導(dǎo)的信號(hào)通路和白細(xì)胞遷移。細(xì)胞間相互作用分析，揭示了Macro-SPP1與治療后反應(yīng)者和非反應(yīng)者中的各種T細(xì)胞簇之間，存在不同的通信網(wǎng)。
  
  在nICT治療期間，反應(yīng)者中Macro-SPP1的浸潤(rùn)水平顯著下降；而與治療后無(wú)反應(yīng)者相比，Macro-SPP1的浸潤(rùn)水平顯著降低。在治療后的ESCC中，發(fā)現(xiàn)Macro-SPP1和CD4 Treg-TNFRSF4之間存在顯著的正相關(guān)，但在治療前樣本中則沒(méi)有，這表明兩個(gè)簇之間的相互作用，可能是由免疫化療誘導(dǎo)的。這些發(fā)現(xiàn)揭示了Macro-SPP1是ESCC中免疫治療耐藥性的關(guān)鍵標(biāo)志物，這可能通過(guò)細(xì)胞間相互作用激活Tregs并抑制CTL。
  
  凋亡信號(hào)通路的調(diào)節(jié)和對(duì)氧化/化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)顯著富集，表明對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和鉑類(lèi)化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡耐藥。與反應(yīng)者相比，團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)SPP1在治療后無(wú)反應(yīng)者的殘留腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。預(yù)計(jì)無(wú)反應(yīng)者的殘留ESCC腫瘤細(xì)胞，與CD8 Tn、CD8 Tex和CD8 Tem細(xì)胞的相互作用潛力增強(qiáng)。在TCGA-ESCA隊(duì)列中，SPP1的高表達(dá)水平，成為重要的預(yù)后危險(xiǎn)因素。在ESCC-nICT隊(duì)列中，治療后樣本的SPP1表達(dá)，也是免疫化療反應(yīng)的重要預(yù)測(cè)因子?？傊?，SPP1巨噬細(xì)胞和高度表達(dá)SPP1的腫瘤細(xì)胞，是治療后ESCC對(duì)免疫治療耐藥的標(biāo)志物。SPP1除了是免疫治療反應(yīng)的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因子外，還與TME內(nèi)的細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞相互作用，終限制抗腫瘤免疫。
  
  SPP1作為免疫治療耐藥性的重要標(biāo)志物。
  
  總結(jié)
  
  主要發(fā)現(xiàn)：
  
  1. CD8 T細(xì)胞（Tex）的終末耗竭和CD4調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）引起的高耐受性，是ESCC對(duì)免疫治療耐藥的主要因素；
  
  2. 無(wú)反應(yīng)者治療后CD8 Tex-CXCL13浸潤(rùn)水平顯著升高，且這些細(xì)胞對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的反應(yīng)性有限；
  
  3. 無(wú)反應(yīng)者中CD4 Treg-TNFRSF4顯著增加，與免疫抑制性特征相關(guān)，表明消除Treg障礙可能提高nICT療效。
  
  CXCL13的角色：
  
  1. CD8 Tex-CXCL13在反應(yīng)者中的預(yù)處理樣本中深入滲透，可能作為nICT治療效果的預(yù)測(cè)因子；
  
  2. CXCL13的基線富集可能通過(guò)促進(jìn)腫瘤相關(guān)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的形成和成熟，使腫瘤對(duì)免疫治療敏感；
  
  3. rmCXCL13能顯著增強(qiáng)抗PD-1治療在ESCC小鼠模型中的療效。
  
  CAFs和巨噬細(xì)胞的作用：
  
  1. 治療無(wú)反應(yīng)者中升高的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（tCAF-MMP11）與免疫治療耐藥性密切相關(guān)，并與CD4 Treg-TNFRSF4細(xì)胞比例正相關(guān)；
  
  2. LRRC15 CAFs可能通過(guò)招募和激活免疫抑制性CD4 Tregs，來(lái)限制免疫治療效果；
  
  3. SPP1巨噬細(xì)胞和高度表達(dá)SPP1的腫瘤細(xì)胞是ESCC中免疫治療耐藥的關(guān)鍵標(biāo)志物，可能通過(guò)靶向CD44抑制CD8 T細(xì)胞活化。
  
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