Science重磅：膳食補充維生素K，可殺死癌細(xì)胞，緩解前列腺癌
前列腺癌（prostate cancer，PC）是男性中常見的癌癥之一，它就像是一個無聲無息殺手，大多數(shù)患者會出現(xiàn)緩慢增長的疾病癥狀，終可能發(fā)展為危及生命的癌癥。屆時，前列腺癌會變得十分棘手，所有可用的治療方案對其都不起作用。
常言道，治病靠“三分藥，七分養(yǎng)”，這個“養(yǎng)”大多數(shù)時候指的正是食補。前列腺癌作為一種長期的進(jìn)行性疾病，如果能在疾病的早期采取合適的干預(yù)方式，例如合理的生活方式和飲食，或許可以有效延緩前列腺癌的疾病進(jìn)展，改善患者的治療預(yù)后。
2024年10月25日，美國冷泉港實驗室 Lloyd Trotman 教授團(tuán)隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，一種促氧化劑補充劑——甲萘醌（維生素K3）可以減緩前列腺癌的進(jìn)展。而甲萘醌是維生素K的水溶性前體，維生素K常見于綠葉蔬菜中，其生理功能主要是促進(jìn)凝血和參與骨骼代謝。
機制研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）VPS34是發(fā)揮作用的關(guān)鍵靶標(biāo)，甲萘醌可以抑制VPS34的活性，降低PI3P的產(chǎn)生，提高氧化應(yīng)激而導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞死亡。相比之下，正常細(xì)胞生長速度慢，因此有足夠的能量儲備來抵御這種損傷。此外，研究團(tuán)隊還證明了甲萘醌在一種致命的遺傳性疾病——X連鎖肌管肌?。╔LMTM）也有治療作用。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種簡單但有效的癌癥干預(yù)方式，并且對其他因激酶活性失調(diào)引發(fā)的遺傳性疾病的治療有全新啟發(fā)。
前列腺癌是男性癌癥死亡的第二大原因（僅次于肺癌）。更可怕的是，轉(zhuǎn)移性前列腺癌是一種無法治愈的疾病，因為標(biāo)準(zhǔn)的抗雄激素治療隨著時間的推移會導(dǎo)致無法治愈的疾病復(fù)發(fā)。因此，人們對生活方式和飲食如何影響這種緩慢生長的癌癥很感興趣。
SELECT試驗（硒和維生素E癌癥預(yù)防試驗）在長達(dá)12年的時間里跟蹤了大約35000名男性，以測試膳食抗氧化劑補充劑對前列腺癌診斷風(fēng)險的益處。該試驗明確地揭示了抗氧化劑對前列腺癌的促腫瘤作用，而不是抑制腫瘤。然而，目前尚不清楚的是，這一結(jié)論反過來是否同樣成立，即促氧化劑補充劑可以抑制前列腺癌的疾病進(jìn)展。
在這項新研究中，研究團(tuán)隊測試了促氧化治療是否可以阻止前列腺癌的疾病進(jìn)展。研究團(tuán)隊使用了前列腺癌的基因工程小鼠——RapidCaP模型，該模型能夠確定前列腺癌是否進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性癌癥以及進(jìn)展速度有多快。
研究團(tuán)隊用促氧化劑補充劑——亞硫酸甲萘醌鈉（MSB）治療RapidCaP小鼠模型，該化合物是哺乳動物的維生素K的前體。他們發(fā)現(xiàn)，每天在飲用水中補充MSB可以抑制前列腺癌的進(jìn)展，并產(chǎn)生持久的抑制效應(yīng)。
MSB抑制前列腺癌的進(jìn)展，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激
細(xì)胞死亡通路的系統(tǒng)分析表明，MSB通過一種獨特的氧化細(xì)胞死亡機制殺死癌細(xì)胞，這與凋亡、程序性壞死及鐵死亡都有所不同，研究團(tuán)隊將其稱為——triaptosis。
接下來，研究團(tuán)隊使用全基因組CRISPR篩選來了解這一現(xiàn)象背后的生物學(xué)原理，并發(fā)現(xiàn)MSB會消耗早期內(nèi)體（EE）膜脂質(zhì)磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）。PI3P定義了EE隔室，允許將產(chǎn)生的囊泡分選回質(zhì)膜或溶酶體降解系統(tǒng)。
顯微視頻顯示，triaptosis的顯著特征是大量PI3P陰性的核內(nèi)體的聚集，并伴有細(xì)胞囊泡形成和質(zhì)膜破裂。研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，MSB直接氧化PI3K激酶VPS34所必需的半胱氨酸，從而使產(chǎn)生PI3P的酶失活。與此相印證，補充額外的還原劑完全消除了MSB這一促氧化劑所誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。
VPS34是MSB的一個功能靶點
不僅如此，MSB抑制PI3P生成的能力促使研究團(tuán)隊進(jìn)一步測試它是否可以抑制一種致命的遺傳性疾病——X連鎖肌管肌?。╔LMTM）。這種不治之癥是由MTM1基因突變引起的，而MTM1是直接拮抗VPS34的磷酸酶。因此，攜帶有這一基因突變的遺傳病患者（多為男性）無法抑制VPS34的過度活性而導(dǎo)致肌肉發(fā)育失調(diào)。
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在Mtm1基因敲除小鼠的飲用水中添加MSB，可以使得這些基因缺陷小鼠的壽命延長一倍，并且這種簡單的治療方式還顯著改善了基因缺陷小鼠的體重增加和肌肉組織。
總的來說，這項發(fā)表于 Science 的研究表明，在膳食中添加促氧化劑補充MSB可以有效延緩前列腺癌的疾病進(jìn)程。這是因為MSB可以抑制PI3K激酶VPS34的活性，降低PI3P的產(chǎn)生，提高氧化應(yīng)激而導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞死亡。此外，在X連鎖肌管肌?。╔LMTM）中，MSB可以抑制VPS34的激酶活性，使PI3P恢復(fù)到可以改善肌肉發(fā)育的水平。
這些發(fā)現(xiàn)有助于對促氧化劑選擇性的新興理解，并表明如何定義它們所影響的通路可以產(chǎn)生意想不到的治療機會。
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