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  華中科技大學(xué)合作發(fā)文：克服肝癌侖伐替尼耐藥的新策略
  
  2024-10-30 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月25日，華中科技大學(xué)與中山大學(xué)研究人員合作在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Lactylation-Driven IGF2BP3-Mediated Serine Metabolism Reprogramming and RNA m6A—Modification Promotes Lenvatinib Resistance in HCC”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在各種侖伐替尼耐藥模型中，增強(qiáng)的糖酵解導(dǎo)致乳酸積累和IGF2BP3的賴(lài)氨酸?；＿@種?；瘜?duì)于捕獲PCK2和NRF2 mRNAs至關(guān)重要，從而增強(qiáng)它們的表達(dá)。這一過(guò)程重新編程了絲氨酸代謝，并加強(qiáng)了抗氧化防御系統(tǒng)。此外，改變的絲氨酸代謝增加了甲基化底物的可用性，用于PCK2和NRF2 mRNAs的N6-甲基腺苷（m6A）甲基化。酰化的IGF2BP3-PCK2-SAM-m6A環(huán)維持較高的PCK2和NRF2水平，增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)并促進(jìn)HCC中侖伐替尼的耐藥性。在體內(nèi)，使用攜帶siRNAs靶向IGF2BP3或糖酵解抑制劑2-DG的脂質(zhì)體治療可恢復(fù)侖伐替尼的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了代謝重編程與表觀遺傳調(diào)控之間的聯(lián)系，并表明靶向代謝通路可能為克服肝癌中侖伐替尼耐藥性提供新的策略。
  
  背景信息
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，通常在晚期被診斷出來(lái)，治療選擇有限。酪氨酸激酶受體抑制劑侖伐替尼（lenvatinib）代表了晚期HCC的一種一線(xiàn)治療策略。然而，其有限的響應(yīng)率（24.1%）和出現(xiàn)的耐藥性發(fā)展需要對(duì)分子機(jī)制進(jìn)行探索，以創(chuàng)新抗藥策略。最近，幾種翻譯后修飾（PTMs），包括琥珀?；⑻於０罚∟）-連接糖基化和泛素化，被證明是靶向療法耐藥性發(fā)展的關(guān)鍵因素。組蛋白賴(lài)氨酸乙酰化（Klac）已被確定為一種新型的PTM，能夠調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄或蛋白質(zhì)功能，從而影響各種生物學(xué)過(guò)程，如腫瘤形成、代謝重編程和靶向療法耐藥性。雖然細(xì)胞環(huán)境中非組蛋白蛋白質(zhì)的豐度和特異性超過(guò)了組蛋白，但非組蛋白蛋白質(zhì)上乙酰化修飾的程度及其對(duì)腫瘤行為的影響仍不明確。
  
  細(xì)胞代謝重編程賦予惡性細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境內(nèi)在或外在壓力的能力，從而使大分子合成和氧化還原穩(wěn)態(tài)具有靈活性和高可塑性；這導(dǎo)致獲得性耐藥。有氧糖酵解被認(rèn)為與對(duì)靶向治療藥物的耐藥性有關(guān)。糖酵解/糖異生的關(guān)鍵分支點(diǎn)是絲氨酸合成途徑，它通過(guò)為大分子合成（包括蛋白質(zhì)、核苷酸和脂質(zhì)）提供前體物質(zhì)，參與了基本的生物學(xué)過(guò)程。絲氨酸參與了核苷酸合成和涉及組蛋白、DNA中的5-甲基胞嘧啶（5-mC）和RNA中的N6-甲基腺苷（m6A）甲基化的甲基化反應(yīng)，從而將代謝與表觀遺傳學(xué)聯(lián)系起來(lái)。此外，激活的絲氨酸合成與一碳代謝相結(jié)合，產(chǎn)生主要的內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）和NADPH，以維持氧化還原平衡，賦予化療耐藥性。RNA m6A修飾代表了細(xì)胞過(guò)程中另一種重要的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。先前的研究表明，m6A閱讀器IGF2BP3通過(guò)調(diào)節(jié)NRF2表達(dá)，促進(jìn)了肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性。然而，靶向藥物在HCC中的治療效果是否受到糖酵解/糖異生產(chǎn)生的絲氨酸代謝和RNA m6A修飾的影響，目前尚不清楚。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了確定IGF2BP3lac在侖伐替尼耐藥中的關(guān)鍵作用，研究人員對(duì)37例術(shù)后肝癌樣本（n=37）的IGF2BP3lac水平進(jìn)行了詳細(xì)分析。研究人員使用修改后的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST），觀察到低IGF2BP3lac水平的患者對(duì)侖伐替尼的響應(yīng)優(yōu)于高IGF2BP3lac水平的患者，這在CT或MRI掃描中得到證實(shí)。研究人員使用后處理數(shù)據(jù)集評(píng)估IGF2BP3lac作為侖伐替尼響應(yīng)的生物標(biāo)志物的潛力。研究人員將IGF2BP3lac的染色強(qiáng)度分為高（MFI≥37）或低（MFI<37）兩類(lèi)。在低IGF2BP3lac組（13例患者）中，有9例（69.2%）患者達(dá)到客觀緩解，顯著高于高IGF2BP3lac組（24例患者）的6例（25.0%）（p<0.05）。值得注意的是，低IGF2BP3lac組僅觀察到4例疾病進(jìn)展病例，而大多數(shù)病例發(fā)生在高IGF2BP3lac組。此外，在同濟(jì)醫(yī)院隊(duì)列中，高IGF2BP3lac水平與更差的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)。
  
  研究人員試圖將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為逆轉(zhuǎn)侖伐替尼耐藥的治療方法。為了評(píng)估抑制糖酵解對(duì)侖伐替尼敏感性的影響，研究人員在異位肝癌模型中使用了糖酵解抑制劑2-DG。結(jié)果表明，2-DG治療顯著提高了侖伐替尼的敏感性，并降低了體內(nèi)IGF2BP3lac的水平。研究人員進(jìn)一步評(píng)估了在異位移植模型中通過(guò)尾靜脈靶向遞送siIGF2BP3負(fù)載的脂質(zhì)體（LNPs，脂質(zhì)納米顆粒）的效果。優(yōu)化后的脂質(zhì)體具有高siRNA裝載效率和肝臟靶向性。連續(xù)使用siRNA負(fù)載的脂質(zhì)體（si-LNPs）不會(huì)顯著影響肝臟毒性標(biāo)志物，表明其具有較低的肝臟毒性和總體毒性。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體主要在肝臟積累，并隨著時(shí)間逐漸減少。裝載有siIGF2BP3的脂質(zhì)體顯著抑制了IGF2BP3的表達(dá)，在給藥后第3天達(dá)到最低水平，并在第6天恢復(fù)到正常水平。連續(xù)兩周每隔三天給予siIGF2BP3-裝載的脂質(zhì)體聯(lián)合使用侖伐替尼顯著降低了肝臟腫瘤負(fù)荷。這些結(jié)果證實(shí)，高IGF2BP3lac水平與侖伐替尼治療反應(yīng)不佳相關(guān)，靶向IGF2BP3可以有效地恢復(fù)侖伐替尼在HCC中的敏感性。
  
  結(jié)論
  
  總之，IGF2BP3lac高水平表達(dá)對(duì)于促進(jìn)m6A修飾至關(guān)重要，它通過(guò)驅(qū)動(dòng)絲氨酸合成和SAM生成，在侖伐替尼耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。?；疘GF2BP3增強(qiáng)了其作為m6A讀取器的作用，穩(wěn)定并促進(jìn)了PCK2和NRF2 mRNAs的翻譯，這一過(guò)程協(xié)同促進(jìn)了HCC中的侖伐替尼耐藥。本發(fā)現(xiàn)為IGF2BP3lac-PCK2介導(dǎo)的絲氨酸代謝與m6A甲基化之間的相互作用提供了新的視角。本研究可能為克服HCC中的侖伐替尼耐藥提供一種潛在的治療策略。
  
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