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  國外學(xué)者發(fā)文：打破三陰性乳腺癌免疫耐受的治療靶點
  
  2024-10-31 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月28日，以色列魏茨曼科學(xué)研究所研究團(tuán)隊在期刊《Cell Reports》上發(fā)表了研究論文，題為“CD84 as a therapeutic target for breaking immune tolerance in triple-negative breast cancer”，本研究中，研究人員研究了CD84在三陰性乳腺癌中對TME的調(diào)控作用。研究人員證明，CD84在breg中誘導(dǎo)了涉及β-catenin和Tcf4通路的級聯(lián)反應(yīng)，后者通過與白細(xì)胞介素-10的啟動子及其調(diào)節(jié)因子AhR的啟動子結(jié)合來誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-10的轉(zhuǎn)錄。這導(dǎo)致了Bregs的擴(kuò)增，進(jìn)而控制其他免疫細(xì)胞的活性和免疫抑制。因此，研究人員建議將CD84作為打破三陰性乳腺癌免疫耐受的治療靶點。
  
  背景信息
  
  乳腺癌（BC）是全球女性常見的惡性腫瘤。雖然早期乳腺癌在70%-80%的病例中可以治愈，但晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌缺乏可治愈的治療方案。BC是由不同亞型組成的異質(zhì)性疾病。雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2 （HER2）表達(dá)陰性的乳腺癌被認(rèn)為是三陰性乳腺癌（TNBC），是具侵襲性的乳腺癌亞型，占新診斷乳腺癌的15% ~ 20%。由于缺乏獨特的細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)，對這些腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向治療極為困難。因此，TNBC對更好的治療方案的需求尚未得到滿足。
  
  TNBC的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）在塑造疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。在腫瘤發(fā)生的早期階段，免疫微環(huán)境（ME）發(fā)揮抗腫瘤作用，隨著疾病的進(jìn)展和腫瘤的侵襲性，其發(fā)展為免疫逃避機(jī)制，ME成為促腫瘤作用。TNBC誘導(dǎo)有效的機(jī)制降低免疫識別，促進(jìn)強(qiáng)烈的免疫抑制。在TNBC的TME中，T細(xì)胞表現(xiàn)出功能失調(diào)的效應(yīng)狀態(tài)，其特征是白細(xì)胞介素-2 （IL-2）、腫瘤壞死因子（TNF）的分泌減少，以及抑制性受體（也稱為耗竭標(biāo)志物）的高表達(dá)。除了“耗竭”T細(xì)胞，TME的特征還包括顯著存在的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs），后者是一種未成熟的髓系細(xì)胞，能夠抑制T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DCs）和自然殺傷（NK）細(xì)胞的抗腫瘤活性。
  
  調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Bregs）是近年來出現(xiàn)的一種免疫抑制細(xì)胞群，是BC進(jìn)展的主要促成因素。breg是具有調(diào)節(jié)特性的B細(xì)胞，通過釋放其標(biāo)志性細(xì)胞因子IL-10來發(fā)揮其活性。它們響應(yīng)來自TME的信號而產(chǎn)生，進(jìn)而通過與TME中的細(xì)胞相互作用和與腫瘤細(xì)胞直接相互作用促進(jìn)腫瘤生長。為了開發(fā)它們的治療潛力，了解Bregs的生物學(xué)和識別誘導(dǎo)它們分化的信號是必要的。
  
  CD84 正向調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中耐受性免疫細(xì)胞的積累，從而促進(jìn)三陰性乳腺癌的進(jìn)展
  
  在人類樣本中CD84的表達(dá)提示這種受體在TNBC的ME中發(fā)揮作用。因此，研究人員接下來在小鼠模型中研究其在疾病進(jìn)展中的作用機(jī)制。為了確定CD84在小鼠TNBC的發(fā)生和進(jìn)展中是否發(fā)揮作用，并追蹤惡性細(xì)胞與其TME之間的相互作用，研究人員首先評估了E0771細(xì)胞（小鼠TNBC細(xì)胞系）中的CD84表達(dá)情況。為此，研究人員通過實時qPCR確定了E0771細(xì)胞中CD84的mRNA表達(dá)水平。結(jié)果顯示，E0771細(xì)胞幾乎不表達(dá)CD84 mRNA，而通過siCD84抑制其表達(dá)幾乎不會對其已很低的表達(dá)水平產(chǎn)生影響。接下來，研究人員確定了E0771細(xì)胞中的CD84蛋白水平，并將其與表達(dá)高水平CD84的TCL-1細(xì)胞（小鼠CLL模型）進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，與TCL-1衍生細(xì)胞相比，E0771細(xì)胞中CD84的表達(dá)水平極低。
  
  接下來，為了確定細(xì)胞表面CD84在它們體內(nèi)的ME中的作用，研究人員將E0771細(xì)胞注射到野生型或CD84缺乏小鼠體內(nèi)。在第14和21天時，測量并記錄腫瘤體積。在第21天時，分析來自TME的細(xì)胞，以確定免疫抑制細(xì)胞（包括MDSCs、Bregs、T細(xì)胞、CD84和耗竭標(biāo)記表達(dá)）的積累情況。與CD84敲除小鼠相比，WT小鼠的腫瘤明顯更大。此外，盡管E0771癌細(xì)胞幾乎不表達(dá)細(xì)胞表面CD84，但它們周圍的TME中的免疫細(xì)胞表達(dá)的這種受體水平顯著高于脾臟免疫細(xì)胞的表達(dá)水平，這表明腫瘤細(xì)胞觸發(fā)了其ME中CD84表達(dá)的升高。對TME中免疫亞群的詳細(xì)分析顯示，在缺乏CD84的情況下，腫瘤ME中積累的G-MDSC和M-MDSC的百分比和絕對數(shù)量以及M-MDSC中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)水平降低。另外，WT ME中B細(xì)胞產(chǎn)生的Breg的比例和數(shù)量較高。最后，在CD84敲除和野生型小鼠的腫瘤ME中檢測到相似比例的CD4和CD8 T細(xì)胞，但來自CD84缺乏環(huán)境的CD8 T細(xì)胞顯示出降低的耗竭標(biāo)記表達(dá)。由于在健康的CD84敲除小鼠中與健康的野生型小鼠相比沒有出現(xiàn)免疫抑制細(xì)胞（如Bregs）的穩(wěn)態(tài)丟失，這些結(jié)果表明在小鼠中CD84表達(dá)與TNBC疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。此外，CD84的缺失導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)的更高效性和腫瘤生長的抑制。
  
  CD84調(diào)節(jié)免疫抑制性T細(xì)胞、髓系抑制細(xì)胞（MDSCs）和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Bregs）進(jìn)入腫瘤微環(huán)境（TME）
  
  結(jié)論
  
  綜合研究結(jié)果表明，CD84在調(diào)節(jié)TNBC的免疫抑制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。研究人員推測，癌細(xì)胞通過CD84支持其微環(huán)境中Tregs、MDSCs和Bregs等耐受性免疫細(xì)胞的積累。反過來，這些細(xì)胞為癌細(xì)胞提供了對抗抗腫瘤免疫反應(yīng)的保護(hù)，使它們得以生存和增殖。因此，CD84可作為打破免疫耐受的治療靶點。在TNBC患者中阻斷其活性可能導(dǎo)致抗腫瘤免疫能力的增強(qiáng)，從而抑制腫瘤的進(jìn)展。
  
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