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  安徽醫(yī)科大學(xué)合作發(fā)文：靶向肝癌的潛在治療策略
  
  2024-11-19 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月12日，安徽醫(yī)科大學(xué)與南京醫(yī)科大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“NSUN5 Facilitates Hepatocellular Carcinoma Progression by Increasing SMAD3 Expression”的研究論文，本研究中，臨床病理分析在多個(gè)獨(dú)立的HCC隊(duì)列中進(jìn)行，并在nsun5基因敲除小鼠中誘導(dǎo)腫瘤形成。結(jié)果顯示，NSUN5在腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)；相反，Nsun5的缺失會(huì)阻礙HCC的惡性進(jìn)展，這表明Nsun5可能是HCC中一個(gè)重要的致癌基因。此外，NSUN5水平升高可增強(qiáng)HCC細(xì)胞內(nèi)的EMT過程。在體內(nèi)和體外條件下，NSUN5敲除細(xì)胞表現(xiàn)出侵襲和遷移能力降低，而過表達(dá)NSUN5則產(chǎn)生相反的效果?？傊?，本研究確定了NSUN5是HCC轉(zhuǎn)移的新驅(qū)動(dòng)因素，并為靶向這種惡性腫瘤的潛在治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
  
  背景介紹
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）是肝臟的原發(fā)性惡性腫瘤，是中國的主要癌癥類型，全球發(fā)病率很高。最近，HCC的診斷和治療方法有了很大的改進(jìn)。然而，由于早期肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，許多患者仍然錯(cuò)過了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。因此，應(yīng)進(jìn)一步探討促進(jìn)轉(zhuǎn)移的因素，以提高早期診斷率。
  
  上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial - mesenchymal transition， EMT）是上皮細(xì)胞在特定因素的影響下失去基底膜極性、細(xì)胞間緊密連接和粘附的過程。這導(dǎo)致這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為侵襲性和遷移性間充質(zhì)細(xì)胞，有助于腫瘤耐藥。通常，上皮細(xì)胞緊密相連，具有明顯的極性，其表面具有結(jié)構(gòu)和功能差異，一端面向身體或體腔的腔面。這種極性由細(xì)胞間連接（包括緊密連接、中間連接和間隙連接）以及橋粒維持。上皮細(xì)胞的細(xì)胞間連接損傷會(huì)破壞細(xì)胞極性。因此，E-cadherin表達(dá)減少，而N-cadherin和vimentin表達(dá)增加，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲性。最近的研究強(qiáng)調(diào)了EMT在啟動(dòng)癌癥轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用。因此，確定HCC中EMT的驅(qū)動(dòng)因素對于增強(qiáng)我們對HCC分子病理機(jī)制的理解以及改善肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療策略至關(guān)重要。
  
  EMT的生物學(xué)過程由多種轉(zhuǎn)錄因子直接調(diào)控，包括ZEB1/2、TWIST、Snail1/2等。這些轉(zhuǎn)錄因子受多種信號通路的調(diào)控。其中，TGFB/SMAD3通路是一個(gè)重要的細(xì)胞信號通路，調(diào)節(jié)包括EMT在內(nèi)的許多生物過程。該信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程如下。首先，轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGFB)，一種細(xì)胞因子，與受體細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，形成TGFB受體復(fù)合物。其次，與TGFB受體復(fù)合物一起，SMAD3被磷酸化并隨后被激活，允許其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。第三，在細(xì)胞核內(nèi)，磷酸化激活的SMAD3與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，調(diào)節(jié)EMT相關(guān)基因的表達(dá)。然而，這些關(guān)鍵分子和信號通路在HCC中的具體調(diào)控機(jī)制仍然知之甚少。因此，進(jìn)一步探索HCC中TGFB/SMAD3信號通路的調(diào)控因子，為今后制定HCC的防治靶點(diǎn)奠定理論基礎(chǔ)。
  
  體內(nèi)過表達(dá)NSUN5促進(jìn)HCC進(jìn)展
  
  如上所述，NSUN5在細(xì)胞水平上通過激活SMAD3信號通路加速HCC的惡性發(fā)展。為了進(jìn)一步在體內(nèi)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，研究人員對野生型和Nsun5- ko小鼠誘導(dǎo)的肝癌標(biāo)本進(jìn)行了IHC染色，結(jié)果顯示Nsun5?/?小鼠中Smad3含量顯著降低，這與實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果一致。此外，為了探索NSUN5/WDR5-SMAD3-EMT軸的臨床相關(guān)性，研究人員使用組織微陣列進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證。免疫組化染色證實(shí)，與鄰近組織相比，HCC腫瘤組織中NSUN5表達(dá)升高，通常與患者預(yù)后差有關(guān)。另外，對相同組織微陣列的分析顯示，NSUN5-high組p-SMAD3表達(dá)增加，與NSUN5表達(dá)水平相關(guān)，證實(shí)了NSUN5在激活SMAD3中的臨床意義。而且，研究人員在體內(nèi)研究了NSUN5在HCC惡性進(jìn)展中的作用。首先，通過小鼠皮下腫瘤的形成，研究人員觀察到NSUN5過表達(dá)會(huì)增加HCC的增殖，而降低HepG2-ov-NSUN5細(xì)胞中的WDR5水平會(huì)顯著減弱這種作用。相應(yīng)的免疫組化染色顯示，過表達(dá)nsun5的腫瘤SMAD3蛋白表達(dá)升高，導(dǎo)致SMAD3信號通路活性（p-SMAD3）增強(qiáng)，從而促進(jìn)HCC的EMT。這些作用在WDR5敲除后被逆轉(zhuǎn)，強(qiáng)調(diào)了nsun5誘導(dǎo)的EMT對WDR5表達(dá)的依賴性。其次，在小鼠尾靜脈轉(zhuǎn)移模型中，大體標(biāo)本檢查和蘇木精-伊紅（H&E）染色證實(shí)，與陰性對照組相比，注射HepG2-ov-NSUN5細(xì)胞的小鼠出現(xiàn)了更多更大的肺轉(zhuǎn)移灶。然而，通過IHC染色證實(shí)，在nsun5過表達(dá)的HCC細(xì)胞中，敲低WDR5可顯著減少肺轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和大小，并伴有肺轉(zhuǎn)移瘤體積的減少?？傊?，這些體內(nèi)和臨床實(shí)驗(yàn)提供了令人信服的證據(jù)，支持NSUN5/WDR5-SMAD3-EMT軸在促進(jìn)HCC惡性進(jìn)展中的作用，強(qiáng)調(diào)了其重要的臨床意義。
  
  NSUN5可作為HCC的潛在治療靶點(diǎn)
  
  如上所述，HCC中NSUN5表達(dá)升高通過增強(qiáng)EMT促進(jìn)其惡性進(jìn)展。一些研究強(qiáng)調(diào)了EMT在促進(jìn)腫瘤耐藥中的作用。基于這種關(guān)聯(lián)，研究人員研究了靶向NSUN5在HCC治療中的潛在治療意義。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過隨后的免疫組化染色證實(shí)，索拉非尼與NSUN5 KO聯(lián)合使用顯著提高了索拉非尼的治療效果。
  
  NSUN5通過增加SMAD3表達(dá)促進(jìn)HCC進(jìn)展
  
  結(jié)論
  
  總之，本研究發(fā)現(xiàn)NSUN5是治療肝癌的有潛力的治療靶點(diǎn)。研究人員證明，NSUN5在肝癌中高度表達(dá)，通過與WDR5相互作用，促進(jìn)H3K4me3在SMAD3啟動(dòng)子區(qū)域的積累。這種相互作用增加了DNA的可及性，導(dǎo)致SMAD3表達(dá)增加，進(jìn)而誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而促進(jìn)肝癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)加深了研究人員對肝癌分子病理學(xué)的理解，為識(shí)別其治療潛在靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)。
  
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