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  沈小鵬團(tuán)隊(duì)：發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞新型標(biāo)志物
  
  2024-11-20 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月15日，安徽師范大學(xué)沈小鵬研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“Identification of PDLIM1 as a glioblastoma stem cell marker driving tumorigenesis and chemoresistance”，本研究旨在發(fā)現(xiàn)新的GSC標(biāo)記物，以提高診斷和靶向治療的效果。研究人員利用單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和大規(guī)模RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PDLIM1是新型GSC標(biāo)記物。PDLIM1僅在GSC中特異性表達(dá)，與不良預(yù)后和晚期腫瘤相關(guān)。功能試驗(yàn)表明，PDLIM1過(guò)表達(dá)可促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞凋亡，增加GSC比例，促進(jìn)化療耐藥性和腫瘤發(fā)生。相反，PDLIM1敲低可抑制這些過(guò)程。機(jī)制上，PDLIM1可能通過(guò)促進(jìn)PI3K-AKT通路發(fā)揮作用。總之，PDLIM1可能作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中與不良預(yù)后、腫瘤發(fā)生和化療耐藥相關(guān)的潛在標(biāo)記物，代表改善GBM患者預(yù)后的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  背景知識(shí)
  
  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是一種高度侵襲性的腦腫瘤，對(duì)目前的治療方法具有耐藥性。盡管治療有所進(jìn)展，但GBM患者的總體生存期（OS）仍然不足15個(gè)月。標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)切除，然后進(jìn)行化療和放療，其中替莫唑胺（TMZ）是常用的化療藥物。不幸的是，由于存在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSCs）以及血腦屏障的挑戰(zhàn)等因素，GBM的預(yù)后仍然不佳。新興的研究表明，GSCs在GBM進(jìn)展和對(duì)化療及放療的耐藥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。幾個(gè)關(guān)鍵通路，如PI3K/AKT、HIF-1α和Wnt，對(duì)于GSC的分化和維持至關(guān)重要。然而，這些通路在GSC中的精確調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全理解。鑒于GSC在GBM中的關(guān)鍵作用，人們已經(jīng)做出了巨大的努力來(lái)識(shí)別GSC特異性生物標(biāo)志物、生物學(xué)過(guò)程和信號(hào)通路，并開(kāi)發(fā)相應(yīng)的干預(yù)策略。目前確定的GSC標(biāo)志物包括PROM1、CD44和SOX2。然而，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)發(fā)現(xiàn)更多僅在GSC中表達(dá)的標(biāo)記物，以揭示其干細(xì)胞特性和化療耐藥性。
  
  PDLIM1 (也稱為CLP36)被認(rèn)為是細(xì)胞骨架組織和發(fā)育的關(guān)鍵成分。PDLIM1由329個(gè)氨基酸組成，包含一個(gè)PDB結(jié)構(gòu)域和一個(gè)LIM結(jié)構(gòu)域，使其能夠作為蛋白質(zhì)復(fù)合物形成的支架并調(diào)節(jié)細(xì)胞過(guò)程和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。PDLIM1在不同的組織或細(xì)胞中與多種α-actinin異構(gòu)體相互作用：它主要與α-actinin-1/4在結(jié)腸上皮細(xì)胞中相互作用，與α-actinin-2在心肌中相互作用。此外，PDLIM1與palladin相互作用，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)再生。在多種癌癥中觀察到了PDLIM1的異常調(diào)節(jié)，包括結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、乳腺癌和膠質(zhì)瘤。在膠質(zhì)瘤中，PDLIM1已被確定為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體p75NTR的適配器，介導(dǎo)膠質(zhì)瘤侵襲。然而，其在膠質(zhì)瘤和GBM其他方面的腫瘤發(fā)生、預(yù)后和GSC中的作用尚不清楚。
  
  PDLIM1過(guò)表達(dá)促進(jìn)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的進(jìn)展和干細(xì)胞活性
  
  為了系統(tǒng)地研究PDLIM1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的功能，研究人員分別使用空載體在U87和A172細(xì)胞中構(gòu)建了穩(wěn)定的PDLIM1過(guò)表達(dá)（PDLIM1-OE），并通過(guò)RT-qPCR和蛋白質(zhì)免疫印記實(shí)驗(yàn)對(duì)其表達(dá)進(jìn)行了驗(yàn)證。MTT實(shí)驗(yàn)表明，在兩個(gè)細(xì)胞系中，PDLIM1-OE均顯著促進(jìn)了細(xì)胞生長(zhǎng)。免疫染色顯示，PDLIM1-OE顯著增加了Ki67+細(xì)胞的比例，表明PDLIM1-OE增強(qiáng)了細(xì)胞周期活性。Annexin V/PI凋亡檢測(cè)顯示，PDLIM1-OE顯著降低了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的凋亡。
  
  PDLIM1過(guò)表達(dá)促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展
  
  由于PDLIM1被認(rèn)為是潛在的GSC標(biāo)記物，研究人員想知道PDLIM1-OE是否能提高GBM細(xì)胞群中GSC的比例。由于過(guò)表達(dá)的PDLIM1帶有HA標(biāo)簽，研究人員在PDLIM1-OE和對(duì)照GBM細(xì)胞中進(jìn)行了靶向HA和經(jīng)典GSC標(biāo)記物SOX2的共免疫染色。在對(duì)照U87和A172細(xì)胞中，SOX2+GSC的比例分別為52.67±1.45%和45.34±0.88%。然而，這些比例在PDLIM1-OE細(xì)胞中分別提升至90.33±0.88%和90.66±1.20%。這些結(jié)果表明，PDLIM1表達(dá)緊密控制著GBM細(xì)胞中的GSC比例。眾所周知，GSC與GBM的化療耐藥、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究人員首先評(píng)估了GBM對(duì)PDLIM1-OE的化療耐藥變化。研究人員分別確定了U87和A172細(xì)胞的TMZ半數(shù)抑制濃度(IC50)。通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn)，研究人員確定U87和A172細(xì)胞的IC50值分別約為400微摩爾和80微摩爾。隨后，研究人員分別以各自的IC50濃度給U87和A172細(xì)胞施用TMZ，并在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量細(xì)胞活性。研究人員發(fā)現(xiàn)，PDLIM1-OE最終導(dǎo)致U87和A172細(xì)胞對(duì)TMZ的化療耐藥力顯著改善。接下來(lái)，研究人員評(píng)估了PDLIM1-OE對(duì)GBM細(xì)胞的腫瘤發(fā)生改變的影響。通過(guò)克隆形成實(shí)驗(yàn)，研究人員注意到PDLIM1-OE顯著改善了腫瘤發(fā)生。同時(shí)，研究人員還進(jìn)行了軟瓊脂實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PDLIM1-OE使U87和A172細(xì)胞的腫瘤球數(shù)量和直徑均顯著增加。這些結(jié)果共同表明，PDLIM1-OE顯著提高了CBM細(xì)胞群體中GSC的比例，從而促進(jìn)了腫瘤發(fā)生和化療耐藥。
  
  為了進(jìn)一步研究PDLIM1-OE在體內(nèi)的作用，研究人員在SCID裸鼠中進(jìn)行了異種移植腫瘤實(shí)驗(yàn)。通過(guò)向裸鼠皮下注射WT和PDLIM1-OE U87細(xì)胞，研究人員成功地在兩組中生成了腫瘤。與WT組相比，PDLIM1-OE導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)更為迅速，這從腫瘤重量和體積上可以看出。通過(guò)對(duì)WT和PDLIM-OE組腫瘤切片進(jìn)行Ki67免疫組織化學(xué)染色，研究人員注意到PDLIM1-OE組Ki67表達(dá)顯著上調(diào)，這與體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致。
  
  結(jié)論
  
  綜上，本研究鑒定了一個(gè)新的GSC標(biāo)記PDLIM1，它在GSCs中高度特異表達(dá)，而不是在GBM的其他細(xì)胞類型中。PDLIM1與GBM預(yù)后、腫瘤發(fā)生和化療耐藥密切相關(guān)，可能通過(guò)調(diào)控PI3K-AKT通路實(shí)現(xiàn)。本研究提出PDLIM1可作為GSCs的細(xì)胞標(biāo)志物和GBM的潛在治療靶點(diǎn)，為針對(duì)GSCs的靶向治療提供了新的思路。
  
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