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  福建醫(yī)科大學黃清玲團隊：結腸癌治療潛在策略
  
  2024-11-20 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  11月14日，福建醫(yī)科大學黃清玲研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“MDM4 inhibits ferroptosis in p53 mutant colon cancer via regulating TRIM21/GPX4 expression”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在人類結腸癌中，MDM4表達顯著上調，并且高水平的MDM4表達與攜帶突變p53的結腸癌患者的不良預后相關。MDM4通過上調E3泛素連接酶TRIM21的蛋白表達水平，抑制了鐵死亡標記蛋白GPX4在K167和K191位點的泛素化。MDM4通過這種方式促進GPX4從K48-連接的泛素化轉移到K63-連接的泛素化，從而增強了GPX4蛋白的穩(wěn)定性，抑制了鐵死亡，增加了結腸癌患者對化療的耐藥，并促進了結腸癌的進展。這些發(fā)現(xiàn)闡明了MDM4通過調節(jié)TRIM21/GPX4對p53突變的結腸癌細胞的鐵死亡抑制作用，為結腸癌治療提供了一種潛在的治療策略。
  
  背景知識
  
  結腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。對全球185個國家的流行病學分析顯示，2020年全球約有115萬例結腸癌新病例，使其成為第五大常見的癌癥類型。同時，結腸癌導致約58萬例死亡，使其成為2020年導致癌癥相關死亡的第五大主要原因。因此，對驅動結腸癌發(fā)生和發(fā)展的分子機制進行詳細研究，并開發(fā)有針對性的抗腫瘤療法，對于改善患者生存率至關重要。
  
  鐵死亡是一種新型的程序性細胞死亡形式，其特征是鐵依賴性和脂質過氧化的積累。越來越多的證據(jù)表明，誘導鐵死亡可以抑制結腸癌的生長并克服化療耐藥性。GPX4是谷胱甘肽過氧化物酶家族的成員，是一種含有硒半胱氨酸的蛋白質，它利用谷胱甘肽將有毒的脂質過氧化物還原為無毒的脂質和醇類，從而防止致命的脂質過氧化物和活性氧的形成和積累。人類基因組編碼25種含有硒半胱氨酸的蛋白質，但只要保持一定的GPX4活性，缺乏其他硒蛋白的細胞仍能存活和增殖。GPX4對于小鼠胚胎發(fā)育也至關重要，敲除或沉默會導致胚胎致死。鑒于其在調節(jié)細胞內氧化還原穩(wěn)態(tài)和抑制脂質過氧化物和活性氧積累方面的作用，GPX4成為癌癥治療的有前景的治療靶點。
  
  p53蛋白是一種關鍵的轉錄因子和腫瘤抑制因子，在調控細胞分裂、DNA損傷修復、細胞凋亡和衰老方面發(fā)揮著關鍵作用。在人類腫瘤中，p53發(fā)生突變的比例超過50%，其中結直腸癌的突變率為72.69%。這些突變導致腫瘤抑制功能的喪失，并使癌細胞獲得功能獲得性（GOF）活動，包括增強的增殖、生存、血管生成、遷移和轉移能力。
  
  MDM4抑制p53突變的結腸癌細胞中的鐵死亡
  
  順鉑是一種二類鐵死亡誘導劑，在結腸癌中誘導鐵死亡，與埃拉司汀聯(lián)合使用時在結直腸癌中具有協(xié)同促進鐵死亡的作用。如前所述，MDM4增強了結腸癌細胞對順鉑治療的耐藥。為了研究MDM4對p53突變結腸癌細胞鐵死亡的影響，研究人員進行了克隆形成試驗和細胞形態(tài)學觀察。結果顯示，過表達MDM4促進了結腸癌細胞的增殖并增強了其對鐵死亡誘導劑RSL3的耐藥。使用不同濃度的RSL3治療后發(fā)現(xiàn)，過表達MDM4以及鐵死亡抑制劑Fer-1，但不是凋亡抑制劑Z-VAD或壞死抑制劑NEC-1，顯著增加了細胞對RSL3的耐藥，與對照組相比。過表達MDM4增加了GSH/GSSG比率，抵抗RSL3-誘導的ROS積累，并降低了p53突變結腸癌細胞中的MDA含量。鐵死亡的形態(tài)學特征包括小的線粒體、密集的膜密度、減少或消失的線粒體嵴以及外膜破裂的線粒體改變。因此，研究人員嘗試使用高分辨率顯微鏡觀察細胞的線粒體形態(tài)。結果顯示，MDM4過表達成功地抑制了RSL3誘導的線粒體破裂和皺縮。
  
  MDM4過表達抑制p53突變型結腸癌細胞的鐵死亡
  
  相反，降低MDM4的表達會降低細胞對RSL3的耐藥。此外，降低MDM4表達會降低結腸癌細胞對順鉑的耐藥，而Fer-1能夠恢復細胞對順鉑的耐藥。同樣地，降低MDM4表達會加劇RSL3誘導的MDA和ROS積累。這些實驗結果表明，MDM4能夠調節(jié)結腸癌細胞中的鐵死亡。
  
  為了全面評估 MDM4 抑制對結腸癌的影響，我們在 BALB/c 裸鼠中使用 MDM4 過表達的 HT29 細胞建立了體內異種移植模型。我們研究了 MDM4 抑制劑 NSC146109 和鐵死亡誘導劑 RSL3 通過腹膜內注射的治療效果。在細胞接種之前，我們證實了 NSC146109 在降低 MDM4 蛋白水平方面的功效，并觀察到 RSL3 在細胞水平上顯著降低 GPX4 表達（圖將小鼠隨機分為 4 組：溶劑對照組、單獨NSC146109組、單獨 RSL3 組以及 NSC146109 和 RSL3 聯(lián)合治療組。
  
  MDM4抑制劑與鐵死亡誘導劑協(xié)同作用，在體內抑制p53突變型結腸癌的生長
  
  為了全面評估MDM4抑制劑在結腸癌中的作用，研究人員利用MDM4過表達的HT29細胞在BALB/c裸鼠體內建立了異種移植模型。通過腹腔注射，研究人員研究了MDM4抑制劑NSC146109和鐵死亡誘導劑RSL3的治療效果。在細胞接種前，研究人員確認了NSC146109降低MDM4蛋白水平的有效性，并觀察到RSL3在細胞水平上顯著降低GPX4表達。將小鼠隨機分為四組：溶劑對照組、NSC146109單獨用藥組、RSL3單獨用藥組和聯(lián)合治療組（NSC146109和RSL3）。
  
  腫瘤是在小鼠右側腋窩皮膚中注射p53突變的HT29細胞后形成的，在8天的腫瘤生長和藥物治療開始后，腫瘤大小達到約0.3×0.3厘米。在16天的治療后，將小鼠處死，并收集腫瘤樣本。在整個研究過程中，研究人員監(jiān)測小鼠的體重，觀察到各組之間沒有顯著差異。通過測量皮下腫瘤體積，研究人員發(fā)現(xiàn)NSC146109和RSL3均可單獨抑制腫瘤生長，其中聯(lián)合治療組的抑制效果較為顯著。同樣，這兩種藥物均可顯著降低腫瘤重量，其中聯(lián)合治療組的降低效果較為顯著。
  
  研究人員對這四組腫瘤樣本進行免疫組織化學分析揭示了幾個關鍵發(fā)現(xiàn)。NSC146109有效地降低了MDM4的表達水平，而RSL3治療顯著降低了GPX4的表達。值得注意的是，NSC146109和RSL3的聯(lián)合治療顯示出更強的降低GPX4水平和增加4HNE表達的效果，4HNE是脂質過氧化相關的鐵死亡的標志物。TRIM21的表達模式與GPX4相似，這表明它們在體內可能存在潛在的調節(jié)聯(lián)系。
  
  此外，研究人員利用CRISPR/Cas9技術構建了MDM4過表達的轉基因小鼠，并與Villin-Cre小鼠交配，對其基因型進行鑒定以獲得結腸條件性MDM4過表達。然后對它們的結腸組織進行了免疫組織化學分析，結果顯示TRIM21和GPX4的蛋白質水平升高。
  
  結論
  
  本研究結果證實，通過TRIM21介導的機制，抑制MDM4可以增強p53突變結腸癌細胞對鐵死亡的敏感性，從而穩(wěn)定GPX4。這項研究強調了靶向MDM4結合鐵死亡誘導劑治療攜帶p53突變的結腸癌的潛在治療價值。
  
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